据测算,我国目前仍有约7500万慢性乙肝病毒(HBV)感染者,慢性乙型肝炎(CHB,简称慢乙肝)患者约2000万至3000万,71.4%至84%的肝癌与乙肝病毒感染相关。过去很长一段时间,“确诊即长期服药”是多数患者绕不开的现实。

也正因如此,不少人把“吃药期间表面抗原转阴”当成治好了。这种理解存在偏差:用药期间的转阴,是药物持续压制之下的结果,并不代表病毒已被清除,一旦停药,病毒仍可能重新活跃。临床治愈(又称功能性治愈)的标准很明确:停药至少24周后,乙肝表面抗原(HBsAg)持续阴性,HBV DNA低于检测下限,肝脏生化指标正常。说到底只有一条——停药之后,病毒还压不压得住。

数据来源:《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》、《消除乙型肝炎进展》、《Natural History and Hepatocellular Carcinoma Risk in Untreated Chronic Hepatitis B Patients With Indeterminate Phase》、《Distribution and clinical characteristics of patients with chronical hepatitis B virus infection in the grey zone》等。

(注:图中慢性乙肝感染人群的分布数据系结合上述多个文献数据汇总得出,由于不同数据统计口径和方法存在差异,可能与实际情况存在一定差异。)

一、压得住,却清不掉:核苷(酸)类似物的边界

核苷(酸)类似物(NAs)是目前应用最广的口服抗病毒药,恩替卡韦、替诺福韦都属于这一类,能高效抑制病毒复制,让多数患者病情稳定下来。但边界同样清楚:

1. HBsAg清除能力有限,单药治疗清除率不足1%【1】,绝大多数患者无法通过单药达到临床治愈标准;

2. 停药后复发风险高,需长期甚至终身服药;

3. 即便长期规范治疗,远期肝癌风险仍持续存在。

换句话说,NAs是一只稳稳按住病毒的手——擅长守,不擅长清。手一松,病毒随时可能回来。

二、把免疫叫醒,停药才站得稳:长效干扰素补的那一环

聚乙二醇干扰素α(PegIFNα)是另一类药物,代表药物是派格宾(聚乙二醇干扰素α-2b注射液,PegIFNα-2b)。2025年10月,派格宾联合NAs用于成人慢乙肝患者HBsAg持续清除的新适应症获批,成为全球首个以临床治愈为治疗终点的获批药物。

它具有“高效抑制病毒复制+安全持久激活免疫”的双重作用机制:

1. 从病毒层面,可通过直接抗病毒作用,抑制乙肝病毒生命周期的全过程,降低HBV DNA、HBeAg、HBsAg及HBV RNA水平,抑制cccDNA的转录活性,介导部分 cccDNA 降解,间接降低肝脏内 cccDNA 水平,从源头抑制病毒复制【2】;

2. 从免疫层面,它能够安全且持久地激活机体先天免疫和适应性免疫,改善乙肝病毒特异性T细胞功能衰竭状态,增强机体对受感染肝细胞的识别与清除能力,进而维持对乙肝病毒感染的长期免疫控制【2】。

其中 “持久免疫激活” 的特性尤为关键:即便药物经体内代谢逐渐清除,已被激活的免疫系统仍可持续发挥作用,维持对病毒的长期免疫控制。这一特征是核苷(酸)类似物(NAs)所不具备的,也是临床中探索停药可行性的重要前提。

三、两条腿一起走,结果才不一样

派格宾的III期注册临床研究显示,基线HBsAg低于1500IU/mL的核苷经治患者,联合替诺福韦(TDF)治疗后临床治愈率达31.4%【3】;获得临床治愈者在130周延长随访时,核苷经治人群维持率超过85%,初治患者为100%【4】。

真实世界的研究数据同样提供了支撑。“中国慢性乙型肝炎临床治愈(珠峰)工程”自2018年启动,共有全国400家医院参与,入组患者超3万例,其中超过1万例患者实现HBsAg清除,也就是临床治愈【5】。《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》也明确,符合条件的核苷经治患者可加用PegIFNα追求临床治愈【6】。

来源:《中国慢性乙型肝炎功能性(临床)治愈临床实践专家共识》

四、新药进场后,比拼的重点变了

近年来,多款作用于全新机制的抗乙型肝炎病毒药物进入临床研究阶段。

1. 衣壳组装调节剂(CAMs):通过干扰病毒核衣壳的组装过程阻断病毒复制。ALG-000184 的 Ⅰ 期临床研究结果显示,初治或处于未治疗状态的慢性乙型肝炎患者,接受 96 周单药治疗后 100% 实现 HBV DNA 的持续病毒学抑制。

2. 反义寡核苷酸(ASO)与小干扰 RNA(siRNA):作用于病毒抗原的转录翻译环节,可快速下调血清乙肝表面抗原(HBsAg)水平。

慢性乙型肝炎的临床治愈需要病毒复制抑制、抗原清除与免疫重建多个环节协同作用,而上述单一药物仅能覆盖部分作用靶点,单药治疗难以实现临床治愈目标。

现有 Ⅱb 期临床研究数据支持:ASO 类药物治疗 12 周后,序贯聚乙二醇干扰素 α(PegIFNα)治疗至多 24 周,随访 24 周病毒学复发率为 0。其核心逻辑在于:新型抗病毒药物虽能快速降低表面抗原水平,但停药后疗效的长期维持,仍依赖机体自身免疫功能的恢复与接续。因此,直接抗病毒新药与免疫调节药物并非替代关系,而是机制互补的协同关系。

五、长效干扰素在慢乙肝临床治愈中的不可替代性

把时间轴拉开更清楚。过去联合方案未成熟,长效干扰素是少数能兼顾抗病毒与免疫调节的选择;现在新药来了,它仍是联合方案里负责“持久”的一环;往后看,特宝生物认为未来可以“三驾马车”协同作战:

1. 高效抑制病毒复制:以衣壳抑制剂(CAMs)为代表;

2. 快速降低表面抗原:以反义寡核苷酸(ASO)/小干扰RNA(siRNA)类药物为代表,快速下调HBsAg、解除免疫耐受;

3. 安全持久激活免疫:以长效干扰素为核心,后续还可结合免疫激动剂、mRNA治疗性疫苗,重建机体长效免疫监视。

病毒抑制、抗原下调、免疫重建三者结合,才是走向大范围临床治愈的科学路径。

能否实现临床治愈,与药物方案有关,也与患者的基线条件密切相关,《中国慢性乙型肝炎功能性(临床)治愈临床实践专家共识》把患者分为三层:

1. 优选群体:基线 HBsAg<500 IU/mL,是追求临床治愈的优先人群。

2. 优势群体:基线 HBsAg 处于 500-1500 IU/mL 区间,或是具备特殊免疫优势的患者,是联合治疗重要获益人群。

3. 优培(路上)群体:指标暂未达到上述标准,优先开展抗病毒治疗,逐步降低 HBsAg,争取转化成优势或者优选群体【9】。

想要追求临床治愈的患者首先要查清 HBsAg 定量,知道自己站在哪一层;然后到正规医院的乙肝临床治愈门诊由专科医生评估;同时应严格遵循医嘱,切勿自行决定用药方案,也不可擅自停药。

常见问题Q&A

Q1:只吃核苷(酸)类似物,能不能实现临床治愈?

A:难度很大。NAs单药对HBsAg的清除率不足1%【1】,强项是抑制病毒复制。符合条件的患者,由医生评估后加用PegIFNα追求临床治愈,是目前有数据支撑的路径。

Q2:新药陆续要来了,是不是可以再等等?

A:不建议盲目等待。慢性乙肝病毒会在体内持续复制,未经规范治疗的情况下,肝脏损伤可能逐步进展。从现有研究看,新药的优势集中在快速降低表面抗原,停药后的疗效维持仍依赖免疫功能的重建,因此联合方案正在被更多研究验证。现阶段已有31.4%【3】的临床治愈率与130周维持数据可循,是否等待应由专科医生判断。

Q3:实现临床治愈后,是不是就可以完全不管了?

A:并非如此,实现临床治愈后,仍需按医嘱定期复查,例如每6至12个月查HBV DNA、HBsAg、肝功能与肝脏超声。有肝硬化或肝癌家族史者,更应坚持长期随访。