作者：苏文 首都医科大学附属北京友谊医院
摘要： 球形细胞脑白质营养不良是一种罕见的遗传性神经系统疾病，给患者及其家庭带来沉重负担。本文将详细阐述其发现方法、治疗策略以及预防措施，旨在提高公众对这一罕见病的认识，为患者的诊断、治疗和管理提供参考。一、球形细胞脑白质营养不良的发现
球形细胞脑白质营养不良的发现往往依赖于其典型的临床表现、实验室检查以及影像学特征的综合判断。
（一）临床表现
婴儿型
婴儿型是最常见的类型，通常在出生后 3 - 6 个月开始出现症状。患儿最初可能表现为易激惹、喂养困难，随后逐渐出现肌肉张力减退、头部控制能力差等神经系统发育迟缓的迹象。随着病情进展，会出现惊厥发作，且发作频率和严重程度逐渐增加，可能从局部小发作发展为全身性大发作。患儿的运动功能也会进一步恶化，原本已掌握的一些简单动作如抬头、翻身等逐渐丧失，肌肉逐渐强直，甚至出现角弓反张。此外，患儿的视力和听力也可能受到影响，出现视力减退、眼球震颤、对声音反应迟钝等症状。
晚发型
晚发型相对少见，症状出现较晚，可在儿童期、青少年期甚至成年期发病。其临床表现较为多样，早期可能表现为学习成绩下降、注意力不集中等认知功能障碍，容易被误诊为学习障碍或心理问题。随后可能出现运动障碍，如行走不稳、肢体协调性差、共济失调等，类似于小脑病变的表现。部分患者还可能出现精神症状，如抑郁、焦虑、行为异常等，进一步加重了疾病的复杂性和诊断难度。
（二）实验室检查
酶活性检测
测定半乳糖脑苷脂酶的活性是诊断球形细胞脑白质营养不良的关键实验室指标。在正常人体内，该酶能够分解半乳糖脑苷脂，维持神经系统的正常代谢。而在球形细胞脑白质营养不良患者中，由于基因突变导致该酶活性显著降低或完全缺乏。通过检测患者白细胞或皮肤成纤维细胞中的半乳糖脑苷脂酶活性，如果发现其活性明显低于正常范围，通常可高度提示该病的诊断。例如，正常人群白细胞中半乳糖脑苷脂酶活性一般在一定的参考值范围内，而患者的酶活性可能仅为正常水平的几分之一甚至检测不到，这种显著的差异对于疾病的诊断具有重要意义。
基因检测
基因检测对于明确球形细胞脑白质营养不良的诊断以及确定遗传类型至关重要。该病通常由特定基因突变引起，常见的突变基因包括 GALC 基因等。通过对患者及其家族成员进行基因测序分析，可以检测到相关基因突变位点，从而确诊疾病并了解其遗传方式。这不仅有助于对患者进行准确诊断和预后评估，还能为家族成员提供遗传咨询和携带者检测的依据。例如，如果在一个家庭中发现先证者存在 GALC 基因的特定突变，那么其亲属可以通过基因检测来确定是否为携带者，以便进行早期干预和生育指导。
（三）影像学检查
头颅磁共振成像（MRI）
MRI 是评估球形细胞脑白质营养不良脑部病变的重要影像学方法。在疾病早期，MRI 可显示双侧大脑半球白质对称性的 T2 加权像高信号改变，主要累及脑室周围白质、半卵圆中心等区域，随着病情进展，病变范围逐渐扩大，并可累及皮质下白质、脑干和小脑等部位。病变区域在 T1 加权像上可表现为低信号或等信号，同时可伴有脑室扩大、脑沟增宽等脑萎缩的表现。例如，在婴儿型患者的 MRI 图像上，可见到脑室周围白质呈现明显的高信号，形似蝴蝶状，这种典型的影像学特征对于疾病的诊断具有重要提示作用。通过定期的 MRI 检查，还可以监测疾病的进展情况，评估治疗效果。
磁共振波谱（MRS）
MRS 可检测脑部特定区域的代谢物变化，为球形细胞脑白质营养不良的诊断提供补充信息。在该病患者中，MRS 常显示 N - 乙酰天门冬氨酸（NAA）水平降低，胆碱（Cho）水平升高，以及出现乳酸峰等异常代谢物改变。NAA 水平的降低反映了神经元的损伤和丢失，Cho 水平升高提示细胞膜代谢异常，而乳酸峰的出现则与组织的无氧代谢增加有关。这些代谢物的变化可以在早期阶段就被检测到，有助于在影像学结构改变尚不明显时发现潜在的病理生理过程，从而提高诊断的准确性和敏感性。
二、球形细胞脑白质营养不良的治疗
目前，球形细胞脑白质营养不良的治疗仍然面临巨大挑战，但多种治疗方法正在探索和尝试中，旨在缓解症状、延缓疾病进展和提高患者的生活质量。
（一）酶替代治疗
原理与现状
酶替代治疗的原理是通过补充外源性的半乳糖脑苷脂酶，替代患者体内缺乏的酶活性，以减少代谢底物的蓄积，从而减轻神经系统的损伤。目前已有一些针对球形细胞脑白质营养不良的酶替代治疗药物在研发和临床试验阶段。这些药物旨在模拟正常人体内的半乳糖脑苷脂酶功能，通过静脉输注等方式进入患者体内，特异性地作用于病变组织，降解积累的半乳糖脑苷脂。例如，一些研究中的酶替代治疗药物在动物模型和早期临床试验中显示出了一定的疗效，能够在一定程度上改善患者的神经系统症状和生化指标，如降低脑脊液中某些代谢产物的水平，延缓疾病的进展速度。
局限性与挑战
然而，酶替代治疗也面临着诸多局限性和挑战。首先，酶制剂的生产成本较高，导致治疗费用昂贵，限制了其广泛应用。其次，外源性酶进入体内后可能会引发免疫反应，患者的免疫系统可能会识别并攻击这些外来的酶蛋白，从而降低治疗效果，甚至可能导致严重的过敏反应等不良反应。此外，酶替代治疗目前还难以完全逆转已经发生的神经系统损伤，尤其是对于病情已经进展到一定程度的患者，其疗效可能相对有限。因此，如何优化酶替代治疗方案，提高其疗效和安全性，降低成本，是当前研究的重点和难点。
（二）造血干细胞移植
治疗机制与临床应用
造血干细胞移植是目前治疗球形细胞脑白质营养不良的一种较为有效的方法。其机制是通过移植健康供体的造血干细胞，使患者体内重新建立正常的造血和免疫系统，这些新植入的干细胞可以分化为包括巨噬细胞在内的各种免疫细胞，巨噬细胞能够表达正常的半乳糖脑苷脂酶，从而部分替代患者体内缺乏的酶活性，对神经系统起到一定的保护作用。在临床实践中，对于一些早期诊断且病情尚未严重恶化的患者，造血干细胞移植已显示出一定的治疗效果。例如，一些婴儿型患者在接受造血干细胞移植后，病情的进展速度明显减缓，神经系统症状如惊厥发作的频率降低，运动功能和认知能力的衰退也得到一定程度的控制，部分患者甚至能够维持相对稳定的生活状态，在一定程度上延长了生存期和提高了生活质量。
风险与预后因素
但造血干细胞移植也并非没有风险。移植过程中可能会出现感染、移植物抗宿主病（GVHD）等严重并发症，其中 GVHD 是由于供体免疫细胞攻击患者自身组织而引起的，可累及皮肤、肝脏、胃肠道等多个器官系统，严重影响患者的预后和生活质量。此外，患者的年龄、病情严重程度以及移植前的身体状况等因素都会影响造血干细胞移植的疗效和预后。一般来说，年龄越小、病情越轻、移植前身体状况越好的患者，移植后的效果相对较好，但总体而言，造血干细胞移植仍然是一种高风险的治疗手段，需要在专业的医疗机构进行全面评估和谨慎实施。
（三）支持治疗
症状管理
支持治疗对于缓解球形细胞脑白质营养不良患者的症状、提高生活质量至关重要。对于惊厥发作频繁的患者，使用抗癫痫药物进行症状控制是必要的。例如，根据患者的发作类型和个体情况，选择合适的抗癫痫药物，如苯巴比妥、丙戊酸钠等，以减少惊厥发作的频率和严重程度，降低因惊厥导致的脑损伤风险。对于存在运动障碍的患者，康复治疗可以帮助维持肌肉力量和关节活动度，提高运动能力和生活自理能力。康复治疗包括物理治疗、作业治疗和言语治疗等多个方面，物理治疗师通过设计个性化的运动训练方案，帮助患者进行肌肉拉伸、力量训练和平衡训练等；作业治疗师则着重训练患者的日常生活技能，如穿衣、进食、洗漱等；言语治疗师针对有语言障碍的患者进行语言训练，提高其沟通能力。
营养支持
由于患者可能存在吞咽困难、喂养困难等问题，营养支持也是支持治疗的重要组成部分。对于婴儿患者，可能需要通过鼻饲等方式保证营养物质的摄入，确保其正常的生长发育。对于年长一些的患者，根据其消化功能和营养状况，制定合理的饮食计划，保证足够的热量、蛋白质、维生素和矿物质等营养成分的摄取，以维持身体的基本代谢需求和抵抗疾病的能力。同时，要注意饮食的安全性，避免因吞咽困难导致呛咳和窒息等意外发生。
三、球形细胞脑白质营养不良的预防
鉴于球形细胞脑白质营养不良是一种遗传性疾病，预防措施主要集中在遗传咨询、携带者检测和产前诊断等方面，以降低疾病的发生率和遗传风险。
（一）遗传咨询
家族史调查与风险评估
对于有球形细胞脑白质营养不良家族史的家庭，遗传咨询是预防的关键第一步。遗传咨询师首先会详细了解家族中患者的发病情况、症状表现、诊断过程以及治疗经历等信息，绘制详细的家系图谱，分析疾病的遗传模式。通过这些信息，评估家族成员携带致病基因的风险概率。例如，如果家族中已经确诊了一名球形细胞脑白质营养不良患者，且遗传方式为常染色体隐性遗传，那么其父母均为携带者，其同胞有 25% 的概率患病，50% 的概率为携带者，25% 的概率正常。遗传咨询师会将这些风险信息清晰地告知家庭成员，让他们充分了解自身的遗传状况和潜在风险。
生育指导与决策支持
根据风险评估结果，遗传咨询师为家庭提供个性化的生育指导和决策支持。对于有生育计划的夫妻，如果双方均为携带者，他们可以选择自然受孕并在孕期进行产前诊断，或者考虑采用辅助生殖技术，如胚胎植入前遗传学诊断（PGD）等，筛选出不携带致病基因的胚胎进行移植，从而避免生育患病胎儿。对于已经怀孕的携带者家庭，遗传咨询师会详细介绍产前诊断的方法、时机和风险，帮助他们做出明智的决策。例如，在孕期 16 - 20 周左右进行羊膜腔穿刺术或绒毛取样术，获取胎儿细胞进行基因检测，以确定胎儿是否患病，但这些检查也存在一定的流产、感染等风险，需要夫妻双方充分权衡利弊后做出选择。
（二）携带者检测
检测方法与人群筛查
携带者检测对于预防球形细胞脑白质营养不良具有重要意义。目前常用的携带者检测方法主要基于基因检测技术，通过对 GALC 等相关致病基因进行测序分析，确定个体是否携带致病基因突变。携带者检测的对象主要包括有家族史的家庭成员、特定人群筛查（如某些地区高发人群、近亲结婚人群等）以及婚前或孕前健康检查人群等。例如，在一些已知有球形细胞脑白质营养不良病例的家族中，对所有家庭成员进行基因检测，以确定携带者身份，这有助于早期发现潜在的遗传风险，并为后续的生育指导和家族遗传管理提供依据。在高发地区或近亲结婚较为普遍的地区，开展针对性的人群筛查，可以提高携带者的检出率，采取相应的预防措施，降低疾病在该地区的发生率。
检测结果的应用与管理
一旦检测出个体为携带者，其检测结果应得到妥善的应用和管理。首先，携带者本人应充分了解自己的遗传状况和潜在风险，在生育、婚姻等重大生活决策中考虑到这一因素。医疗机构应建立完善的携带者档案，对其进行定期随访和遗传咨询，提供最新的疾病研究进展和预防措施信息。同时，对于携带者的家庭成员，尤其是其直系亲属，也应建议进行相应的基因检测，以全面评估家族的遗传风险，做到早发现、早预防。
（三）产前诊断
诊断技术与时机选择
产前诊断是预防球形细胞脑白质营养不良患儿出生的重要手段。目前常用的产前诊断技术包括羊水穿刺、绒毛取样和无创产前基因检测等。羊水穿刺一般在孕期 16 - 20 周进行，通过抽取羊水获取胎儿脱落细胞，进行基因检测和酶活性测定，以确定胎儿是否患有球形细胞脑白质营养不良。绒毛取样则可在孕早期（10 - 12 周）进行，具有更早诊断的优势，但风险相对略高于羊水穿刺。无创产前基因检测是一种新兴的技术，通过采集孕妇外周血分离胎儿游离 DNA 进行基因检测，具有无创、安全、早期等优点，但目前对于球形细胞脑白质营养不良的检测准确性可能相对有限，通常作为一种筛查手段，对于检测结果阳性的孕妇，仍需进一步通过羊水穿刺或绒毛取样进行确诊。
伦理与心理问题
产前诊断过程中涉及到一系列伦理和心理问题需要关注。从伦理角度看，产前诊断结果可能导致孕妇和家庭面临艰难的决策，如是否选择终止妊娠等，这涉及到生命伦理、家庭价值观和社会文化等多方面的因素，需要专业的伦理指导和支持。从心理方面来说，孕妇和家庭成员在等待产前诊断结果的过程中往往承受着巨大的心理压力，担心胎儿的健康状况。一旦确诊胎儿患病，可能会陷入焦虑、悲伤、自责等负面情绪中，此时需要专业的心理医生进行心理疏导和支持，帮助他们应对这一困境，做出符合自身情况和价值观的决策。
球形细胞脑白质营养不良是一种罕见但严重的遗传性疾病，其发现、治疗和预防都面临着诸多挑战。通过提高公众对该病的认识，加强专业人员的诊断和治疗水平，以及完善遗传咨询和预防体系，有望为患者及其家庭带来更多的希望和支持，降低疾病的危害和遗传风险。