作者：张伶 北京市海淀医院

引起肝硬化的常见病因有：乙肝和丙肝病毒感染；酒精性肝病；非酒精性脂肪性肝病；自身免疫性肝病，包括原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎和原发性硬化性胆管炎等；遗传、代谢性疾病，主要包括肝豆状核变性，血色病，肝淀粉样变，遗传性高胆红素血症，ａ１－抗胰蛋白酶缺乏症，肝性卟啉病 等；药物或化学毒物等；寄生虫感染，主要有血吸虫病、华支睾吸虫病等；循环障碍所致，常见的有布－加综合征和右心衰竭；不能明确病因的肝硬化。大多数肝硬化只有一个病因，也有多个病因同时作用，如乙、丙肝重叠感染；乙肝或丙肝患者 长期大量饮酒等。此外，在主要病因的基础上，一些协同因素可以促进肝硬化的发展，如肥胖、胰岛素抵抗、某些药物等。
病理：肝硬化的形成是一种损伤后的修复反应，发生在慢性肝脏损伤的病人。在这一过程中，肝脏星状细胞活化是中心环节，还包括了正常肝细胞外基质的降解，纤维瘢痕组织的聚集、血管扭曲变形以及细胞因子的释放等。代偿期肝硬化无明显病理生理特征，失代偿期主要出现门静脉高压和肝功能减退两大类病理生理变化。
1、肝纤维化和代偿期肝硬化：肝细胞受到损伤后，损伤区域被细胞外基质或纤维瘢痕组织包裹，如这一损伤修复过程持续反复发生，则纤维瘢痕组织越来越多，逐渐形成肝纤维化和肝硬化。肝脏受到炎症或其他损伤时，邻近的肝细胞、枯否细胞、窦内皮细胞和血小板等通过旁分泌作用分泌多种细胞因子，如肿瘤坏死因子α（ＴＮＦ－α）、转化生长因子β（ＴＧＦ－β）、胰岛素生长因 子（ＩＧＦ－１）等，激活肝星状细胞并可转化 为增殖型肌成纤维细胞样细 胞（ＭＦＣ）。激 活 的 肝 星 状细胞一方面 通 过 增 生 和 分 泌 细 胞 外 基 质 参 与 肝 纤 维化的形成和肝内结构的重建，另一方面通过细胞收 缩使肝窦内压升高。此外，肝细胞受损时，细胞外基质（主要是Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅸ型胶原）含量明显增加且在基底膜和内膜下沉积。同时受组织基质金属蛋白酶抑制剂（ＴＩＭＰ－１／２）的负调控抑制基质降解。增多的细胞外基质不能降解是肝纤维化、肝硬化形成和发展的主要因素，因此促进基质降解也是抗纤维化治疗的重要方向。当肝细胞反复坏死修复并持续存在时，Ｉ型和Ⅲ型胶原蛋白明显增多并沉着于小叶各处。随着窦状隙内胶原蛋白的不断沉积，内皮细胞窗孔明显减少，导致血液与肝细胞间物质交换障碍。初期增生的纤维组织虽形成小的条索但尚未互相连接形成间隔即为肝纤维化。如继续进展，小叶中央区和门管区等处的纤维间隔将互相连接，使肝小叶结构和血液循环改建而形成肝硬化。
2、失代偿期肝硬化：失代偿期肝硬化主要表现为门静脉高压和肝功能减退两大病理生理变化。①门静脉高压肝硬化时，由于肝纤维化和假小叶的形成，压迫肝内小静脉及肝窦，使血管扭曲、闭塞，肝内血液循环障碍，门静脉回流受阻，是门静脉压升高最主要的原因。同时，门静脉血中去甲肾上腺素、５－羟色胺、血管紧张素等活性物质增加，作用于门静脉肝内小分支和小叶后小静脉壁，使其呈持续性收缩状态。②肝功能减退由于肝脏慢性炎症导致肝细胞坏死，而新生的肝细胞又不能完全行使正常功能， 故导致肝功能减退，如白蛋白和凝血因子的合成、胆色素的代谢、有害物质的生物转化、雌激素的灭活等受到影响而引起各种临床表现。③肝硬化常见并发症的病理生理：腹水肝硬化失代偿期腹水是腹腔内液体的产生与吸收失去动态平衡的结果。肝硬化腹水的形成常是几个因素联合作用的结果，门静脉高压是腹水形成的主要原因及始动因素。肾素－血管紧张素－醛固酮系统（ＲＡＡＳ）失衡及低蛋白血症在腹水的形成中发挥重要作用。肝硬化导致门静脉血回流受阻，门脉系统血管内压增高，毛细血管静脉端静水压增高，水份漏入腹腔。门脉高压引起脾脏和全身循环改变致使血管紧张素等系统激活，血管活性物质分泌增多或活性增强使内脏血管广泛扩张，静脉流入量增加，同时引起小肠毛细血管压力增大和淋巴流量增加，产生钠水潴留；食管等静脉曲张食管等静脉曲张及破裂出血的主要原因是门静脉高压。门静脉高压导致门－体侧枝循环形成，由于内脏小血管舒张，门静脉血流阻力增高，门体分流并不能有效减压，门静脉血流阻力仍高于正常肝脏。因而，门静脉压力的增加，一方面是因为门静脉阻力（肝内及侧支循环）增加，另一 方面为血容量相对增加所致； 肝性脑病肝性脑病的发病机制至今尚未完全阐明，有多种学说从不同角度做出阐述，包括氨中毒学说、炎症反应损伤、氨基酸失衡学说及假性神经递质学说等。其中以氨中毒学说为核心，炎性介质及多种毒性物质共同作用导致脑功能紊乱；肝肾综合征失代偿期肝硬化合并腹水患者，由于门静脉压力升高，内脏血管扩张导致循环功能障碍引起的肾血流灌注不足是肝肾综合征发生的主要原因，近年认为循环中炎症介质水平增加也起重要作用。
3、肝硬化持续进展的因素：炎症、饮酒、肥胖及代谢综合征是肝硬化继续进展的常见因素。肥胖肝硬化患者原发性肝癌的风险也显著增加，体重指数增加是肝硬化失代偿的预测因素。肌肉减少性肥胖导致身体损伤和残疾的风险显著高于单独由两种疾病引起的风险，ＨＢＶ感染与乙醇对肝脏损伤起协同作用，均可加速肝病的进展。