作者：欧小虹 北京市海淀医院

自身免疫性萎缩性胃炎(AAG)是一种局限于胃底和胃体的慢性进行性萎缩性胃炎,即A型萎缩性胃炎。既往认为AAG好发于北欧女性,但随着对其研究的不断深入,发现不同年龄和种族的患病率可能无差异。与其他自身免疫性疾病类似,AAG 好发于女性。日本一项流行病学研究报道,AAG在日本总的患病率为0. 49%,男女比率约 2 ∶ 3。我国 AAG 确切患病率不详,有研究报道,AAG 在我国的粗发病率为0. 9%,且发病率呈逐渐上升趋势,临床医师应引起重视。目前 AAG 的发病机制尚未明确,可能由免疫、幽门螺杆菌( H. pylori)感染、环境、遗传等多机制相互作用所致。 AAG早期比较隐匿,可以无任何临床症状及组织学改变,随着胃底胃体泌酸腺进行性破坏,影响了维生素B12 、铁、叶酸等微量元素吸收,最终可引起恶性贫血(PA)、缺铁性贫血 (IDA) 等;同时,低胃酸反馈性引起胃窦 G 细胞增生并分泌大量胃泌素促使胃体肠嗜铬样(ECL)细胞的增生或异型增生, 进一步可发展为Ⅰ型胃神经内分泌肿瘤(G-NETs )。此外, 研究发现, AAG患者患胃癌的风险较普通人明显升高。临床上常用于诊断 AAG 的方法有胃镜检查及活检联合血清壁细胞抗体(PCA)和内因子抗体(IFA)。
一、病因及发病机制：
目前AAG的病因及发病机制尚不清楚,大多研究认为, CD4 + T淋巴细胞针对胃壁细胞质 子泵( H+、K+ -ATPase)的免疫反应是AAG的主要驱动力,刺激 B 淋巴细胞产生PCA、IFA等特异性抗体,促使胃底胃体黏膜进行性萎缩。 H. pylori 是否与 AAG 有关目前仍存在争议,Falkeis-Veits 等研究报道,H. pylori可间接通过分子模拟触发或加速 AAG 的发生;但也有研究认为,H. pylori 并未参与 AAG 的发生发展。因此,未来还需进一步探究 H. pylori 在 AAG 中的作用。
二、诊断：
1、临床表现：AAG 临床表现多种多样,缺乏特异性,大多数患者直到出现由于维生素 B12 及铁缺乏引起 PA 和 IDA 后才得到重视,临床上经常出现诊断延 迟。 随着胃底胃体黏膜渐进性萎缩,胃内盐酸分泌减少,会引起腹胀、腹痛、消化不良等非特异性消化道 症状,同时还会因维生素 B12 缺乏出现神经和精神相 关症状。此外, AAG 患者常合并其他自身免疫性疾病。因此,AAG 症状主要包括血液系统症状、神经精神系统症状、消化系统症状和其他自身免疫性疾病症状这四大类。(1)血液系统:随着胃黏膜萎缩进行性加重,会逐渐出现铁、维生素 B12 、叶酸等其他微量元素吸收障碍, 临床上主要引起 PA、IDA 等。 此外,H. pylori 感染也可影响铁的吸收,通过根除 H. pylori 可以改善既往对口服铁剂治疗效果差的贫血患者疗效。贫血在 AAG 患者中发生率高,早期以 IDA 为主,晚期以 PA 为主,对于难治性 IDA 应警惕是否由 AAG 引起。(2)神经和精神系统:AAG 导致的维生素 B12 缺乏会引起神经精神症状,如感觉运动异常、认知或行为改变等。 研究发现,通过补充维生素B12 可显著减少 AAG 导致的周围神经系统病变。此外,维生素B12缺乏还会引起高同型半胱氨酸血症,增加急性心脑血管事件的发生风险( 如心肌梗死、脑梗塞等)。因此,老年AAG患者应格外重视和评估维生素 B12 缺乏。(3)消化系统:早期 AAG 患者常伴有消化道症状, 主要以非特异性上消化道症状为主,常被误诊为其他消化道疾病,这主要由于医师对AAG 的临床特点认识不够导致。约 56. 7%的 AAG 患者有胃肠道症状, 其中69. 8%的患者仅有上消化道症状,15.8%仅有下消化道症状,消化不良、餐后不适综合征最为常见 ,这可能与胃酸分泌减少有关。AAG患者常合并 H. pylori感染,部分消化道症状可能由其引起。此外, AAG 引起的维生素 B12 缺乏还可影响细胞 DNA 合成,累及小肠上皮则会导致吸收不良、腹泻等症状。由此可见, AAG 的消化道症状可能由胃酸分泌减少、H.pylori 感染、胃自主神经功能障碍及维生素B12缺乏等因素所引起。(4)其他自身免疫性疾病:临床上发现 AAG 常合并其他自身免疫性疾病,可能它们有共同的发病机制。BALB. B6 同源小鼠 4 号染色体上的 Gasa1 和 Gasa2 基因是 AAG 的主要易感基因座,其基因位置与自身免疫性糖尿病小鼠的两个易感位点(Idd11及Idd9)的位置密切相关,这也许可以解释为什么AAG常合并 1 型糖尿病。 既往研究报道,多达30% 的自身免疫性甲状腺疾病和10%的 1 型糖尿病患者合并 AAG,相对少见的自身免疫性疾病如白癜风、多腺体免疫综合征、重症肌无力等也有报道。AAG 与其他自身免疫疾病密切相关,在诊治这些疾病过程中,不能局限于某种疾病,应常规进行排查是否合并其他自身免疫性疾病,以免发生漏诊。
2、实验室及病理组织学诊断:随着人们对 AAG 的 发病机制、实验室及组织病理学认识水平的提高,AAG 的诊断方法和可靠性得到不断完善,但国内外尚无统一的诊断标准。目前主要依赖实验室检查联合内镜活组织检查来诊断 AAG。 根据 AAG 的病程分为萎缩前期、萎缩期和萎缩后期三个阶段,每个阶段的病理组织 学随着病程进展而改变。
(1)PCA 和 IFA:PCA、IFA 是 AAG 特异性血清抗体,是临床筛查和确诊AAG 的重要依据。PCA 在 85%~ 90% 的 PA患者中呈阳性,但特异性欠佳,PCA 在其他自身免疫性疾病中也常呈阳性。 因此,AAG 的筛查与诊断不能完全依赖 PCA。 IFA 也可运用于 AAG 的诊断,在 PA 患者中 IFA 的灵敏性仅为37%,但特异性为100%,与PCA 联合检测,可显著提高对 PA 的诊断能力。PCA 水平不随着 AAG 的进展 而发生改变,表明 PCA 对 AAG 的诊断较稳定,但也提 示 PCA 不能用于评估 AAG 胃黏膜萎缩程度。
(2)其他实验室检查:为了鉴别AAG患者胃黏膜萎缩程度而无需进行内镜下活组织检查,许多学者提出血清学活检,它包括 PGⅠ、 PGⅡ、 PGR、胃泌素等。 随着 AAG 进行性发展,胃底胃体黏膜逐渐出现萎缩, 反馈性使胃泌素升高,检测PG Ⅰ、 PG Ⅱ、 PGR、胃泌素等组合可以鉴定AAG 胃黏膜萎缩程度。在上述血清指标中,PGⅠ / PGⅡ比值具有最高的灵敏性(96.1%)和阴性预测值(97. 7%) ,PGⅠ具有最高的特异性(94.6%) ,PGⅡ具有较高的阴性预测值(90.7%) ,这些血清学检查与胃组织学活检标本的结果一致性较好。虽然上述检查对胃黏膜萎缩程度具有一定的鉴别价值,但目前无法替代胃镜活检,尤其是在发现胃黏膜萎缩以后的癌症监测。Ghrelin 是一种28 氨基酸组成的多肽,与血清胃泌素水平呈负相关,在检测胃黏膜萎缩方面具有较高的灵敏性和特异性(分别为 97.3%和 100%),优于 PGⅠ/ PGⅡ比值和胃泌素。此外,胃排空延迟和自主神经功能紊乱的 AAG 患者 Ghrelin 水平显著降低,Ghrelin 可能对胃自主神经功能有潜在预测价值。 据报道,CgA 水平与 ECL 细胞增生程度密切相关,其升高常见于神经内分泌肿瘤、萎缩性胃炎和长期使用质子泵抑制剂的患者。血清 CgA 水平可能有助于AAG患者和Ⅰ型G-NETs 患者与正常对照组的鉴别,但对AAG与G-NETs的鉴别无意义。 虽然可用于AAG 的诊断指标较多,但上述任一指标对AAG的诊断价值均不理想,今后可根据各指标特点将其进行联合运用,也许能提高对AAG的诊断能力。
(3)内镜及活组织检查:内镜及活检在AAG的诊断过程中必不可少,它会随着AAG病程进展而逐渐发生改变。 由于AAG的胃黏膜损伤是一个漫长过程,因此胃镜检查有灵敏性低、特异性低及观察时间存在差异等局限性。在AAG早期,胃黏膜的病变可能无法在内镜下识别,当胃黏膜继续损伤时,在内镜下可见胃底胃体红白相间的黏膜萎缩,而胃窦黏膜正常; 晚期AAG 黏膜严重萎缩,可见黏膜下血管,黏膜皱襞消失。
AAG 的组织学变化分为以下 3 个阶段,第一阶段, CD4 + T 淋巴细胞和浆细胞对固有层黏膜的浸润,胃底胃体黏膜不规则破坏导致胃假性息肉的形成; 第二阶段,胃底胃体黏膜发生广泛萎缩,泌酸腺萎缩和黏膜厚度减少,出现假幽门化生和肠化生。胃内盐酸及内因子分泌进行性减少,胃窦 G 细胞反馈性增生,形成高胃泌素血症,刺激胃底胃体ECL 细胞的增生或异型增生,进一步可发展为Ⅰ型 G-NETs;第三阶段,胃底胃体黏膜纤维化,形成广泛的假幽门腺化生和肠化生,活检标本中可能完全无泌酸腺,并常伴有增生性息肉、炎性息肉等。
3、AAG 相关肿瘤并发症：
(1)G-NETs: G-NETs 起源于神经内分泌肿瘤细胞,临床上分为3个不同类型:Ⅰ型与高胃泌素血症密切相关,Ⅱ型与 Zollinger-Ellison 综合征相关,Ⅲ型是一种孤立的散发性肿瘤,常浸润固有肌层和浆膜层,具有易转移和预后差等临床特点。Ⅰ型 G-NETs 与 AAG 密切相关,AAG 胃内低盐酸促使胃窦 G 细胞分 泌过量的胃泌素,高胃泌素血症进一步使神经内分泌细胞不典型增生,最终可发展为Ⅰ型 G-NETs。Ⅰ型 G-NETs 占所有 G-NETs 的80%左右,其直径常在1 cm 以内,几乎都是良性病变,向胃壁深层浸润的风险较低。Ⅰ型 G-NETs 是 AAG 患者晚期常见并发症,临床医师应提高对其认识,有助于对 AAG的诊断。
(2)胃癌:随着AAG 进行性发展,患胃癌的风险也逐渐升高。 AAG患者胃癌的发生率为1% ~ 3%,胃黏膜萎缩和H. pylori 感染是其发生胃癌的两个主要 因素。胃癌的发生发展是一个多阶段的过程,即慢性胃炎-萎缩性胃炎-胃上皮肠化生及异性增生-胃癌。荟萃分析显示,PA 与胃癌密切相关,PA患者比普通人患胃癌的风险显著增高(OR=2.84,95% CI:2.30~3.50)。因此,AAG 患者需强调定期胃镜监测胃癌,目的是早发现、早治疗,改善患者预后。AAG患者罹患胃癌的风险较高,采用可操作的与胃癌风险联系的胃炎评估(OLGA)和可操作的与胃癌风 险联系的肠化生评估(OLGIM)系统对AAG进行评估可以预测癌症风险,OLGA-OLGIM 系统分为0~Ⅳ期,其中Ⅲ /Ⅳ期与胃癌密切相关。OLGA-OLGIM系统在癌前病变的 筛查和监测中具有相当大的临床价值,需大量临床实践检验其准确性。