作者：靳培浩 北京积水潭医院

骨关节炎临床试验中使用的传统纳入标准在选择接受试验治疗的患者时并不十分有效。通常，大多数选定的患者在试验期间没有疾病进展或疾病进展有限。因此，试验治疗的效果无法观察到，并且在运行试验方面投入的努力和资源没有得到回报。如果选择标准更能预测未来的疾病进展，这是可以避免的。在本文中，我们将患者选择问题表述为一个多类别分类任务，类别基于临床相关的进展度量（在临床试验的典型时间尺度上）。使用来自两项长期膝关节骨性关节炎研究OAI和CHECK的数据，我们测试了多种算法和学习过程配置（包括多分类器方法、成本敏感学习和特征选择），以确定性能最佳的机器学习模型。我们检查了最佳模型在预测误差和所用特征影响方面的行为，以确认其临床相关性。我们发现，基于模型的选择优于传统的纳入标准，将无进展的患者人数减少了20-25%。这一结果可能导致更有效的临床试验。
膝关节骨性关节炎（OA）是一种慢性退行性关节疾病，其特征是软骨丢失和下方骨骼的变化，导致疼痛和功能残疾。膝关节骨性关节炎的主要临床症状是疼痛和僵硬，尤其是活动后，导致活动能力和生活质量下降，最终导致膝关节置换手术。骨性关节炎是65岁及以上人群全球残疾的主要原因之一，未来随着人口老龄化和全球肥胖率的上升，其负担可能会增加。
OA是一种异质性疾病，其进展会在数年内扩散，有快速变化期和稳定期。OA药物开发的一个主要挑战是有效选择患者进行临床试验。在理想情况下，所有选定的患者都会在试验期内出现疾病进展，他们对试验药物的反应也会得到适当评估。然而，确定需要治疗的患者，即进展可能性高的患者，是一个公开的问题。
为了帮助分析膝关节骨性关节炎的进展，APPROACH联盟（由20多个欧洲临床中心、研究机构、小型企业和制药公司组成的伙伴关系）正在4个欧洲国家的5个临床中心进行为期2年的观察研究。研究目标之一是发现疾病进展的新标志物。该联盟从现有OA队列的中心招募患者，类似于临床试验，只对在观察期内进展的患者感兴趣。
传统的患者选择方法依赖于专家知识，通常遵循美国风湿病学学院（ACR）定义的一套共识标准，同时存在有限的关节损伤（因此可能进一步恶化）和严重的疼痛症状。当这些标准得到满足时，患者的疾病预计会随着时间的推移而进展。然而，这种情况发生的速度是未知的。这是临床试验和短期研究的一个问题，如APPROACH，其中观察时间通常限制在2年左右。
本文的主要假设是，与传统方法相比，机器学习可以更有效地识别进展中的患者。我们假设，根据历史数据训练的预测模型将能够区分观察期内进展较快的患者和无进展或进展缓慢的患者，不应被选入试验。在本文的整个过程中，我们研究了不同的算法和学习过程配置，以最终开发出优于临床试验中使用的传统纳入标准的患者选择预测模型。
为了训练模型并验证我们的假设，我们使用了在欧洲和北美并行进行的两项大型研究的纵向数据：Cohort Hip and Cohort Knee（CHECK）研究4和Osteoarthritis Initiative（OAI）研究。我们概述了一种数据预处理策略，以处理缺失值和不同属性类型，我们使用OA进展的临床相关指标定义了四类患者。我们进行了实验，以评估模型在样本外实例上的典型性能，并找到处理数据中存在的类不平衡的最佳方法。我们选择性能最好的算法，并测试其多模型/多标签变体，以进一步提高性能。我们选择最有效的参数配置，根据所有数据对最终模型进行训练，并评估其性能。然后，我们通过观察个体特征对模型输出的贡献来解释这些模型的行为，并评估其临床相关性。接下来，我们模拟两个患者选择场景，并将最佳模型结果与传统临床分类标准的选择进行比较。最后，我们讨论了局限性、实验设计选择、相关文献和未来工作。