作者：施云威 北京积水潭医院

骨关节炎（OA）主要以关节软骨破坏为特征，是与年龄相关的退行性全关节疾病的最常见形式。目前还没有治疗OA的疾病改良疗法。虽然OA的主要特征是软骨破坏，但我们对控制OA进展的过程的理解很差。在此，我们报告了OA与破骨细胞相关受体（OSCAR）水平升高的相关性，OSCAR是一种免疫球蛋白样胶原识别受体。在小鼠中，OSCAR缺失可消除OA表现，如关节软骨破坏、软骨下骨硬化和透明软骨丢失。这些效应是软骨细胞凋亡减少的结果，这是由诱导OA中的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）引起的。用人OSCAR-Fc融合蛋白治疗可减轻实验性OA引起的OA发病机制。因此，这项工作强调了OSCAR作为OA发病机制的分解代谢调节器的功能，表明OSCAR阻断是一种潜在的OA治疗方法。
骨关节炎（OA）是影响膝关节的最常见的退行性关节疾病，由多种风险因素引起。OA的主要特征是关节软骨中的慢性炎症和胶原降解，导致进行性不可逆功能障碍，胶原识别对软骨损伤和再生的重要性目前还不清楚。
关节软骨包括专门负责软骨稳态和OA发病机制的软骨细胞。OA与细胞外基质分子（如胶原和聚集蛋白（ACAN））的降解有关，原因是软骨细胞生成关节软骨细胞外基质的能力降低以及分解代谢基质降解酶的作用。OA的发病机制还与软骨细胞凋亡和组织细胞减少有关。凋亡软骨细胞在软骨损伤中比在健康组织中更常见，并表现出蛋白聚糖缺乏。然而，软骨细胞的高死亡率通常是一个快速过程，OA和软骨细胞凋亡之间的功能关系难以评估。
破骨细胞相关受体（OSCAR）是一种胶原活化受体，可共同刺激破骨细胞分化。OSCAR是一种白细胞受体复合物的免疫球蛋白（Ig）样活化受体，在破骨细胞前表达。在破骨细胞中，OSCAR由免疫受体酪氨酸基活化基序衔接蛋白FcRγ介导，并共同刺激细胞外基质或胶原中培养的破骨细胞。OSCAR包含两个免疫球蛋白样结构域D1和D2。最近，D2（而非D1）被证明对胶原结合至关重要。在人类类风湿性关节炎（RA）中，促进其分化为破骨细胞和骨吸收。OSCAR也在滑膜微血管周围细胞上表达，并在与疾病活动相关的外周血单核细胞中上调。在最近的一项研究中，OSCAR与胶原的相互作用在单核细胞衍生的DC中诱导激活信号，这与RA发病相关。然而，关于OSCAR在关节软骨中的作用的信息有限。此外，骨关节炎软骨中的OSCAR功能似乎没有实验证据。
在这项研究中，我们检测了胶原识别受体OSCAR是否参与了OA期间软骨的破坏。我们发现，在OA诱导的模型中，抑制OSCAR活性可减轻软骨下骨OA的病理变化，并减少关节软骨的变性。此外，体内关节内（IA）注射人OSCAR Fc蛋白可阻止OA的发展。在这项研究中，我们确定阻断OSCAR可能是OA潜在的疾病改变治疗的基础。
OSCAR在一系列髓细胞中上调，包括破骨细胞。我们在野生型（WT）小鼠软骨细胞的信使RNA（mRNA）和蛋白质中检测到OSCAR，但在OSCAR敲除（OSCAR）小鼠中未检测到−/−) 表明OSCAR也在非髓细胞中表达。我们进一步研究了小鼠实验性OA模型中软骨软骨细胞中OSCAR的表达。免疫染色显示，因内侧半月板（DMM）失稳而进行的手术导致OA软骨细胞中OSCAR蛋白水平显著升高。与增加的蛋白质水平一致，我们发现OA小鼠中Oscar mRNA表达增加。同样，与关节炎软骨的未受损区域（完整）相比，受OA影响的人类关节软骨受损区域的OSCAR显著增加。此外，OSCAR在OA早期表达，在后期进一步诱导。然而，基质降解酶，包括基质金属蛋白酶-3和-13（MMP3和MMP13）的表达在手术后4周增加。这些发现表明，在OA的早期阶段，小鼠和人类中OA相关的分解代谢事件上调了OSCAR的表达。
在目前的研究中，我们证明在人和小鼠关节软骨OA发病过程中OSCAR水平增加。小鼠奥斯卡缺乏症可阻止OA的发展，降低OA分解代谢因子和细胞外基质分子的表达水平。机械上，我们发现OSCAR在OA发病过程中调节软骨细胞凋亡。Oscar敲除或缺失通过下调TRAIL抑制OA发病机制，而关节组织中TRAIL表达的减少通过阻断软骨细胞中的凋亡信号抑制OA软骨破坏。此外，OSCAR Fc蛋白在小鼠模型中抑制OA诱导的软骨破坏，提示OSCAR可能是对抗OA的治疗靶点。
胶原蛋白是哺乳动物中存在的最丰富的蛋白质。在人类中，各种胶原蛋白亚型存在于不同器官的结缔组织中，并在细胞功能中发挥重要作用，如增殖、迁移和凋亡。在RA中，结构损伤增加了关节内胶原蛋白的周转率，允许与免疫细胞相互作用。例如，在RA滑膜中检测到表达OSCAR的单核细胞与暴露的胶原相互作用。迄今为止，胶原识别受体在OA发病机制中的作用尚未明确界定。最近的一份报告表明，COL2A1的降解和减少可能启动并促进OA进展，这表明胶原降解在OA的发病机制中起着核心作用。