作者：靳培浩 北京积水潭医院

骨关节炎（OA）是一种与年龄密切相关的慢性衰弱性关节疾病。OA涉及所有关节结构的病理细胞过程，并影响关节软骨的完整性，导致关节功能失调。在OA的发展和进展过程中，关节软骨细胞表型改变，并表现出细胞内稳态紊乱，其特征是（前）肥大-[RUNX2（runt相关转录因子2）；COL10A1（X型胶原）]的异常表达，分解代谢-[ALPL（碱性磷酸酶）；MMP13（基质金属肽酶13）和ADAMTS5（一种具有血小板反应蛋白基序5的去整合素和金属蛋白酶）以及炎症（COX2（环氧合酶2）和IL-6（白细胞介素6）]基因，而成软骨基因表达[SOX9（SRY盒转录因子9）；COL2A1（2型胶原）；ACAN（聚集蛋白）和NKX3-2（NK3同源盒2）]减弱。催化关节软骨细胞表型紊乱导致OA的生物分子过程尚不清楚，预计全面了解导致关节软骨细胞稳态破坏的途径将为未来治疗提供重要线索。
软骨细胞是特殊的分泌细胞，能够合成和维持富含蛋白质的软骨细胞外基质（ECM）。软骨发育和OA中软骨细胞蛋白翻译的紊乱与mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶标）活性、内质网应激、未折叠蛋白反应和凋亡有关。这些反应改变生物合成核糖体的下游翻译活性。组装的哺乳动物核糖体由核糖体RNA（rRNAs）和至少80种不同的蛋白质亚单位组成。在核糖体中，18S rRNA引导mRNA信息的解码，而28S rRNA形成肽基转移酶中心的核心，将mRNA编码的氨基酸序列聚合成功能蛋白。rRNA转录后成熟是核糖体生物合成的一个组成部分，主要47S rRNA前体转化为成熟的18S、5.8S和28S rRNA的核糖核溶解过程对核糖体生物遗传具有限速作用，通过碱基互补引导47S前rRNA的5′外转录间隔区（ETS）的内核糖核酸裂解过程，引导前rRNA底物识别，并在18S rRNA的成熟过程中发挥关键作用。尽管在酵母中进行了广泛研究，但直到最近才证明U3 snoRNA对于人类细胞中的rRNA成熟是不可或缺的。
控制核糖体活性的途径已在软骨细胞内稳态的调节中描述。在此，我们假设不仅核糖体活动参与软骨细胞内稳定，而且OA病理生理状况可导致软骨细胞核糖体生物发生的改变，从而影响细胞蛋白翻译。在本研究中，我们发现OA软骨中核糖体生物生成因子U3 snoRNA的软骨细胞表达受到影响，我们研究了其与软骨细胞中OA病理生理条件的关系及其在影响rRNA水平和软骨细胞翻译能力中的作用。
我们证明，在不同的骨关节炎条件下，关节软骨细胞中U3 snoRNA的表达水平降低。之前曾报道过U3 snoRNA在老化小鼠血清中的表达降低，这是由于小鼠髓核老化造成的。作为该领域的一般研究限制，我们无法研究年龄差异对非OA和OA软骨/软骨细胞之间U3 snoSnRNA表达的潜在影响。为了避免潜在的U3表达解释问题，我们通过在OA小鼠模型中进行额外的U3 snoRNA表达分析，并使用OA和非OA个体的滑液（无统计学意义上的年龄差异）对软骨细胞进行分析，从而加强了我们的分析。两者都是年龄不是潜在混淆因素的模型。这些模型的数据证实了软骨细胞U3 snoRNA表达的OA依赖性降低。我们还可以得出结论，OA软骨细胞U3 snoRNA表达减少至少部分是通过U3基因转录活性降低介导的。这是首次证明细胞外环境能够控制细胞内U3 snoRNA水平，从而调节细胞生成成熟rRNA物种的能力的数据。U3 snoRNA是在RNA聚合酶II驱动（RNAPII）启动子的控制下，从一个专门的转录单位转录的。对于来自专门转录单位的snoRNA转录的控制，我们知之甚少，但我们小组先前报道，另一个专门snoRNA基因（RMRP）的转录活性也可以在软骨形成过程中通过主要软骨细胞信号通路受到影响。OA滑液是一种复杂的体液，含有大量分解代谢的形态因子和细胞因子/趋化因子。因此，我们预计OA滑膜液的信号分子组成会作用于主要的软骨细胞信号通路，导致观察到的U3 snoRNA表达降低。事实上，我们的数据表明，促肾上腺皮质细胞因子IL1β和TNFα减弱了U3启动子的活性。反过来，我们证明非OA滑液和BMP7能够诱导软骨细胞中U3-snoRNA转录和随后的U3-snoSnRNA水平。