作者：仲崇星 北京丰台医院(桥南部)

肉瘤是间叶性肿瘤，包括超过175种亚型，每一种都有其自身的遗传复杂性。因此，免疫疗法在广泛多样的亚型中并没有普遍成功。在这篇综述中，将详细介绍在软组织肉瘤(STS)中使用免疫疗法的科学现状和当前的临床数据。更确切地说，综述将集中于:(I)免疫微环境在新治疗方法的发展和活性中的作用；(ii)最近鉴定了肉瘤免疫类(SIC)组，特别是SIC E组，其B细胞标记预测免疫治疗反应；(iii)使用PD-1和/或CTLA-4抑制剂的临床试验，其用作反应数据的参考，(iv)来自抗血管生成剂与PD-1抑制剂的组合的有前景的临床活性，(v)针对滑膜肉瘤的适应性T细胞疗法，其靶向NY-ESO或MAGEA4和(vi)使用PD-1抑制剂的T-VEC病毒疗法在局部治疗中的作用。在此，我们提出了肉瘤患者的事实和希望，因为该领域正在迅速发展其对各种类型免疫疗法的用途和位置的理解。
介绍
肉瘤的免疫疗法起源于1891年William B. Coley注射的混合毒素丹毒链球菌和灵杆菌肉瘤患者(一).这些早期实验表明，免疫疗法是治疗肉瘤的一种可能。免疫疗法的早期承诺被搁置了一个多世纪.在此期间，我们对软组织肉瘤(STS)遗传学的理解发生了革命，证明了不同类型STS的多样性和复杂性.同样的遗传复杂性也使得针对STS的一刀切免疫疗法变得复杂。在这篇综述中，我们将讨论目前我们对肉瘤免疫生物学的理解以及免疫疗法在临床试验中的作用。从我们目前所处的事实，到sts免疫疗法存在的希望，我们仍然处于开始阶段。
STS的微环境
STS的免疫微环境与免疫调节有效发挥作用的其他肿瘤(如黑色素瘤)有很大不同。当与免疫反应性肿瘤相比时，STS显示了平均肿瘤突变负荷(TMB)为每DNA兆碱基(Mb；参考文献。，CD8+表达率为23% 13%，PD-L1表达在最大系列中为6.6%.相比之下，黑色素瘤(一种典型的免疫敏感肿瘤)的表达在TMB为每DNA Mb 14个突变，CD8为42% 23%+淋巴细胞，PD-L1为35%.
肉瘤基因组的异质性使这些统计数据复杂化。最高范围的TMB表达发现于皮肤血管肉瘤、未分化多形性肉瘤(UPS)、平滑肌肉瘤、肉瘤(未特别说明)和粘液纤维肉瘤，其平均TMB范围为每DNA Mb 2.2至401.4个突变。另一方面，滑膜肉瘤、粘液样脂肪肉瘤、孤立性纤维瘤或腺泡状横纹肌肉瘤表现出较低的TMB，中位数为1.7，最大TMB范围为每DNA Mb 7.5至28.4个突变.
错配修复(MMR)缺陷通过MMR基因的超突变、种系MMR途径突变或MMR基因的双体细胞突变发生，这被称为微卫星不稳定性(MSI)。MSI-高表型对PD-1抑制剂的反应概率最高(11).肉瘤很少MSI高，虽然还是应该对患者进行这种状态的检测。
肉瘤微环境中的免疫浸润
表征肉瘤中免疫细胞浸润的研究表明，与黑色素瘤相比，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的数量较少。每克体重的细胞数的平均值和标准差如下:CD3为72±15+CD8则为42±23+在黑色素瘤中，CD3为35±9+CD8则为23±13+在肉瘤中，分别为(6).在一项检验不同癌症中高TIL人群预后作用的荟萃分析中，包括52项研究和12，447名患者，作者报告了高CD3对预后的积极影响+和CD8+蒂尔斯。CD8/Foxp3比值是死亡风险的最佳预后指标，HR为0.48。相反，在包括几个STS亚型的系列中，CD3的预后作用+或者CD8+似乎没那么突出。在一组249名STS患者中，83%的患者局部CD20含量高+肿瘤中的淋巴细胞与较长的疾病特异性生存期显著相关。在多变量分析中，高数量的CD20+淋巴细胞是TIL中无病生存的唯一独立预后因素(14).
CD8的预后作用+不清楚，因为在一系列163个STS (81%在诊断时定位)中CD8高+淋巴细胞(临界值137细胞/毫米2)与不良无病生存率显著相关(P= 0.031)和总生存率(OS，P%3C 0.001)在单变量分析.这种不一致的结果可能与本研究中包含的几种STS亚型固有的高度异质性有关。然而，一些研究集中于特定组织类型中TIL的预后影响，然而，结果不一致。例如，在滑膜肉瘤中发现了矛盾的发现:而在一项对36名具有高CD8的滑膜肉瘤患者的研究中+或者Foxp3淋巴细胞与更好的预后相关，另一项包括22名滑膜肉瘤患者的研究显示高CD8患者预后更差+淋巴细胞.探索TIL在恶性外周神经鞘肿瘤和皮肤血管肉瘤也显示了不同的预后结果。此外，探索肿瘤浸润淋巴细胞对肉瘤预后影响的最大系列包括809例STS和胃肠道间质瘤(GIST ),未发现易位相关肉瘤之间有任何预后相关性。相比之下，作者报道OS的预后明显更好(P= 0.02)和无进展生存期(PFS，P= 0.01)，非转移相关肉瘤中淋巴细胞浸润增加。此外，随着CD56的增加，OS显著恶化+（P= 0.03)或PD-1+（P= 0.05) TILs(20).值得注意的是，在去分化脂肪肉瘤中，CD8和FOXP3免疫染色阳性的患者比FOXP3阴性的患者有更好的OSP= 0.002)或MPNST(P= 0.002).在粘液样脂肪肉瘤中，这种相关性是相反的
还通过基因表达研究了淋巴细胞浸润。具有复杂基因组的肉瘤表达高水平的与T细胞浸润和抗原呈递相关的基因。举个例子，CD3和IL7受体(CD127)在平滑肌肉瘤和UPS中的表达明显高于易位相关肉瘤。在非转移相关的肉瘤中也有更高表达的趋势IDO、CD4、CD27，以及CCR5（21).此外，已经发现T细胞受体(TCR)克隆性与PD-1(P= 0.007)和PD-L1(P= 0.003)表达式(21).基于癌症基因组图谱(TCGA) mRNA数据，使用203个参与免疫反应的基因，分析了表征不同肉瘤中免疫浸润类型的免疫特征。因此，UPS和粘液纤维肉瘤具有最高的中位巨噬细胞分数，去分化脂肪肉瘤具有最高的CD8+分数，并且躯体平滑肌肉瘤表现出最高的PD-L1分数(四).值得注意的是，巨噬细胞，单核细胞衍生的吞噬细胞，在肿瘤免疫调节中起着至关重要的作用。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)可以根据其极化介导抗癌作用或肿瘤进展。通常，M1极化的巨噬细胞通过适应性免疫机制介导抗癌作用，而M2极化的巨噬细胞抑制适应性免疫，有利于肿瘤进展、肿瘤血管生成、增加细胞外基质分解和肿瘤侵袭(22).TAMs与粘液样脂肪肉瘤的低存活率有关(23)，妇科(24)和非妇科平滑肌肉瘤(24, 25)，孤立性纤维瘤(26)，以及UPS(27).针对集落刺激因子1受体(CSF1R)，一种促进单核细胞分化为tam并促进其在肿瘤内存活的蛋白质，使用CSF1R抑制剂(28, 29)可能是未来试验中考虑用于这些组织学亚型的治疗策略。自然杀伤细胞是唯一与疾病特异性存活率显著相关的细胞类型。
结论
综上所述，我们对肉瘤免疫治疗的认识还处于起步阶段。从1891年至今，使用免疫疗法已经使个体患者无病。总体而言，基于免疫检查点抑制剂的联合方案似乎比单一疗法(例如，抗PD-1或抗CTL4)更有效；特别是抗PD-1与抗血管生成剂的组合。此外，改良的T细胞疗法目前正在特定的STS亚型中进行测试，对患者具有显著的临床益处。然而，需要进一步的研究来描述其他STS亚型的新抗原。同样，新的治疗策略，如双重免疫调节剂，值得在STS的背景下进行测试。这将需要国际肉瘤中心、患者和基础科学家之间的合作，以充分理解和优化sts的免疫疗法的使用。