膜性肾病（membranous nephropathy, MN）是成人肾病综合征最常见的病因之一。在中国，特发性膜性肾病占肾小球疾病的24.9%，已跃居第二位且比例呈逐年增高趋势；另有数据显示其以每年13%的速率增长，已成为40岁以上人群肾病综合征的首要原因。约20%～30%的患者可自发缓解，但30%～40%可能在10～15年内进展至终末期肾病。近年来，随着对MN发病机制认识的深化和生物技术的飞速发展，其治疗策略正经历着从传统免疫抑制向精准靶向治疗的历史性转变。

一、发病机制突破：从“黑箱”到靶向治疗

膜性肾病治疗策略变革的根本驱动力，在于对其发病机制的认识突破。2009年，磷脂酶A2受体（PLA2R）被确认为原发性膜性肾病的主要靶抗原。这一发现将MN从一种病因不明的“特发性”疾病，推进到可检测、可追踪的自身免疫性疾病时代。此后，多种MN相关抗原相继被发现，但70%以上仍为PLA2R相关。

MN的核心机制是致病性自身抗体介导的免疫复合物沉积于肾小球基底膜上皮下，进而激活补体系统，通过补体依赖性细胞毒性等机制介导足细胞损伤。这一病理链条的阐明，使治疗靶点从“泛免疫抑制”转向对B细胞、浆细胞和补体系统等关键环节的精准干预。

二、治疗理念的范式转变：从“有没有效”到“谁该治、何时治”

传统MN治疗长期遵循“蛋白尿达标即有效”的粗放模式，糖皮质激素曾是治疗的核心。然而循证医学证据表明，单用激素对比无激素支持治疗，无论在完全缓解率还是终末期肾病风险方面均无显著获益，却显著升高感染和代谢异常的风险。基于此，权威指南已明确不推荐单独使用激素治疗膜性肾病。

当前治疗理念的核心转变体现在三个方面：

第一，风险分层指导治疗决策。 KDIGO 2021指南及2025年中国膜性肾病指南均明确根据疾病进展风险进行分层管理。低危患者（24h尿蛋白＜3.5g、eGFR＞60ml/min、PLA2R抗体低滴度等）仅给予RAAS抑制剂支持治疗，观察6个月，不启动任何免疫抑制剂。真实世界研究显示，30%～40%的低危患者可实现自发缓解。

第二，血清学标志物成为治疗决策的核心依据。 相较于2012年版指南，2021年版KDIGO指南已将抗PLA2R抗体滴度＞50 RU/mL纳入高危指标，标志着血清学活动度正式成为治疗决策的重要参考。免疫学缓解与临床缓解已成为双重治疗目标。

第三，激素“退居二线”。 对中高危患者，KDIGO给出了三类并列的一线方案：单用利妥昔单抗、环磷酰胺联合激素、钙调磷酸酶抑制剂。利妥昔单抗单药的缓解率不弱于“激素＋环磷酰胺”方案，而严重不良反应发生率下降40%以上。激素如今仅作为极少数高危难治病例的挽救性方案。约70%的原发性膜性肾病患者全程可以不用激素。

三、生物制剂时代：利妥昔单抗引领的一线选择

利妥昔单抗作为一种靶向B细胞表面CD20抗原的单克隆抗体，在MN治疗中展现出了显著疗效和较低的不良反应发生率，已逐渐成为一线方案。研究表明，RTX治疗中高风险原发性膜性肾病患者效果显著，安全性良好。

然而，利妥昔单抗并非万能。约30%～40%的患者对其反应不佳或出现抵抗。针对RTX低反应性患者，临床正在探索优化剂量、联合治疗和更换药物等策略。高抗PLA2R抗体滴度是患者预后不良的独立危险因素。

四、新一代靶向药物：从“一代”到“三代”的迭代

在利妥昔单抗的基础上，新一代靶向药物正在拓展MN的治疗边界。

奥妥珠单抗（Obinutuzumab） 是一种新型抗CD20单抗，对利妥昔单抗抵抗的PLA2R相关膜性肾病患者显示出良好疗效。回顾性研究显示，奥妥珠单抗组治疗后6个月和12个月的总缓解率分别为67.7%和80.8%，优于传统方案。对于难治性病例，奥妥珠单抗也展现出良好的临床疗效和较低的不良事件发生率。

MIL62 是我国自主研发的第三代CD20重组人源化单克隆抗体。其治疗PMN的III期临床研究在2025年美国肾脏病学会年会上以“高影响力临床试验”口头报告形式发布，是全球首个达到主要终点的PMN III期研究。数据显示，MIL62单药治疗组76周临床完全缓解率达49.4%，显著优于对照组的3.9%；84.4%的患者在76周时达到临床缓解；52周免疫学完全缓解率达90.6%。该药的新药上市申请已于2025年9月获中国药监局受理并纳入优先审评，有望成为中国首个获批PMN治疗的药物。

此外，靶向B细胞活化因子的贝利尤单抗、靶向浆细胞的抗CD38单抗（如达雷妥尤单抗）等药物也在MN治疗中展现出潜力。抗CD38单抗通过耗竭分泌抗体的浆细胞，可直接阻断免疫复合物的形成。

五、补体靶向治疗：从“下游”阻断的新希望

补体激活是MN导致足细胞损伤的最终共同通路。靶向补体系统的药物因此成为MN治疗的新方向。目前已有多类补体抑制剂进入临床研究，包括C5抑制剂（依库珠单抗、ravulizumab等）、C3抑制剂、因子B/D抑制剂及MASP-2抑制剂等。

在中国，补体因子B抑制剂CMS-D017已于2026年2月获得临床试验批准，拟用于包括特发性膜性肾病在内的补体参与介导的肾脏疾病。靶向补体C3的siRNA药物QLS7305也已进入II期临床研究。补体靶向治疗有望为传统治疗无效的难治性患者提供新的选择。

六、个体化与联合治疗：精准医疗的深化

随着靶向药物种类增多，“同病同治”正在让位于“同病异治”的个体化策略。临床决策需综合考虑患者的风险分层、抗PLA2R抗体滴度动态变化、既往治疗反应及药物安全性谱等因素。

联合治疗策略也日益受到关注。研究提示，利妥昔单抗联合他克莫司在提高总缓解率、降低尿蛋白方面可能是优选方案，而利妥昔单抗联合环磷酰胺在改善血清白蛋白方面表现更佳。

与此同时，2025年发布的《特发性膜性肾病中西医结合诊疗指南》标志着中医药在MN治疗中从经验补充走向循证规范。中西医结合治疗在降低尿蛋白、改善肾功能方面显示出协同优势。

七、展望

膜性肾病治疗策略的演进，是一部从经验医学走向循证医学、再迈向精准医学的缩影。PLA2R抗体的发现开启了血清学指导治疗的新纪元；利妥昔单抗的广泛应用使无激素治疗成为可能；第三代CD20抗体和补体抑制剂等新药的涌现，则为难治性患者点燃了新的希望。未来，随着更多 biomarkers 的发现、更高效靶向药物的上市以及联合治疗方案的优化，膜性肾病的治疗有望实现更高的缓解率、更低的复发率和更少的不良反应，让更多患者远离终末期肾病的阴影。