作者：陈会 北京市朝阳区六里屯社区卫生服务中心(北京城建老年病医院)

在一项对485名急性淋巴细胞白血病儿童进行的全基因组筛查中，分析了超过50万个SNPs。5q33染色体上GRIA1上的一个SNP和另外4个注释到GRIA1上的SNP与对天冬酰胺酶的过敏显著相关。5q31-33染色体包含一簇细胞因子和其他免疫相关基因，并已被定位为哮喘等几种炎症和自身免疫性疾病的易感位点。GRIA1编码-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑啉丙酸受体的一个亚基，这是一种四聚体配体门控离子通道，在大脑中传递谷氨酸能信号。谷氨酸除了作为一种神经递质外，还可能具有一种免疫调节剂的作用。研究发现支持了这样一种观点，即5q33的多态性代表了天冬酰胺酶过敏风险的遗传变异，药物过敏和哮喘可能共享一系列基因作为反应的原因。

罗马数字将药物基因组学转化为临床：个体化医学华法林抗凝作为个体化医学的模型虽然广泛用于治疗和预防血栓栓塞性疾病，华法林是狭窄的治疗指数，临床大的个体差异的反应，高不良，有时致命的事件，要求仔细选择和频繁调整治疗剂量的患者。此外，参与华法林药物作用和药代动力学的许多酶的遗传多态性已被证明在决定华法林治疗的个体变异方面是重要的。从这些角度来看，华法林抗凝治疗被认为非常适合作为研究个体化药物的模型。华法林的标准剂量在4-6 mg/day之间。然而，在大量人群中，每日有效剂量从0.5到超过30 mg不等。接受华法林剂量不足的患者有无法控制凝血的风险，而给予过高剂量的患者可能会经历过多和不受控制的出血。在华法林治疗期间经常监测患者，其中“凝血酶原时间”，医生使用一种测量服药后血液凝结所需时间的血液测试来调整华法林剂量，以便在治疗效果和出血风险之间达到预期的平衡。华法林剂量调整的目标是将标准化的凝血酶原时间INR保持在范围之间。华法林治疗后达到这个INR范围所需的时间在不同患者之间可能有显著差异，从几天到几个月不等。然而，凝血酶原时间在过去一直是临床医生治疗具有个体化华法林剂量的患者的一种简单且相对经济的方法。

华法林抗凝治疗的靶蛋白和决定华法林药代动力学特性的因子已被确定。这些基因的遗传多态性已被证明在不同程度上影响华法林治疗的个体变异性。这些基因包括VKORC1、CYP2C9的多态性，以及一些间接影响华法林抗凝的基因，如GGCX、CALU和PROC。例如，人携带1173T/T等位基因1VKORC1需要大约一半的华法林每日剂量与野生型1173C/C等位基因，而多态性VKORC1编码区经常导致不同程度的华法林阻力，需要高剂量的华法林达到所需的INR值在这些病人。另一方面，携带CYP2C9*2和-*3等位基因的患者的华法林代谢能力降低，导致华法林血浆鞘下面积增加。与携带野生型CYP2C9*1等位基因的患者相比，这些患者有更高的副作用风险，应接受减少每日剂量的华法林。因此，在华法林治疗前对患者进行基因分型被认为可以减少华法林不良事件，促进CYP2C9和VKORC1基因变异的患者有效实现稳定的INR。

鉴于大变异和困难实现有效、安全的抗凝和一致的预测值VKORC1和CYP2C9基因分型在华法林抗凝治疗，希望更准确的预测华法林的初始剂量控制的抗凝可以实现基于个体患者的药物遗传学。为了促进基因信息在华法林治疗中的使用，FDA在2007年8月修订了华法林标签，以包括药物遗传学信息。然而，不久之后，FDA发布了一份简短的新闻稿，作为对来自医学界的负面反馈的回应，表明新的标签并不是临床医生在开始华法林治疗前对患者进行基因型化的强制性要求。认为，尽管CYP2C9和VKORC1基因型对华法林剂量需求一直在观察性研究和随机临床试验，前瞻性证据，对照研究尚未证明一个附加好处将基因型引导的治疗在改善抗凝控制或预防或减少不良反应。因此，目前可用的证据并不支持在开始使用华法林治疗的普通患者群体中常规使用CYP2C9和VKORC1基因分型。

华法林治疗的可变性是一个复杂的问题，它不仅仅涉及CYP2C9和VKORC1的基因型。CYP2C9对可变华法林代谢的贡献相当小，估计约为华法林剂量变化的10%。VKORC1基因型对剂量变化的贡献约为25%，而临床因素，如年龄、性别、饮食、药物和体重指数，的贡献约为20%。因此，已确定的导致可变华法林反应的因素约占50%。