作者：陶友旺 北京市朝阳区六里屯社区卫生服务中心(北京城建老年病医院)

辛伐他汀是他汀类HMG-CoA还原酶抑制剂中的一员，其临床应用于降低血液胆固醇水平提供了另一个例子，表明在药物疗效和药物安全性方面存在较大且剂量依赖的个体差异。在156组受试者低密度脂蛋白（LDL1）胆固醇水平160 mg/dl，6周的辛伐他汀剂量40、80年和160 mg/day导致低密度脂蛋白胆固醇平均降低41、47和53%，分别证明辛伐他汀高效降低低密度脂蛋白胆固醇在大多数患者.然而，所有剂量的降低范围都相当大，因为大约5%的患者即使是160 mg/day剂量的LDL胆固醇水平也很少或没有降低。此外，随着剂量的增加，一些受试者在80和160 mg/day剂量（分别为0.7和2.1%）时血浆丙氨酸转氨酶活性升高，提示肝损伤。1例受试者在160 mg/day时出现肌病（0.7%）。为什么辛伐他汀不能降低低密度脂蛋白胆固醇，但在少数患者中引起肝脏和肌肉毒性尚不清楚.最近的研究表明，还原酶和遗传多态性药物转运体，如有机阴离子转运多肽结合盒转运体，调节他汀和他汀类代谢物，导致的疗效和副作用的降胆固醇药物。

影响个体药物反应的因素遗传因素和非遗传因素通过调节患者的药物疗效和药物毒性的剂量-反应曲线来影响药物反应的个体变异性。如果不相应地调整药物剂量，则会改变临床结果。遗传因素通常会引起蛋白质功能的永久性变化，而环境和生理因素及其对药物反应的影响在大多数情况下都是短暂的。在前一种情况下，个体变异在一生中是稳定的，并通过种系传播进行遗传，但由非遗传因子调节的药物反应通常在该因子被纠正或去除后恢复到正常状态。

参与药物靶向（即药效学）和药物代谢和转运（即药代动力学）的蛋白质的遗传多态性可能是药物疗效个体差异的最重要来源。引起药物不良反应的药物靶点可以与药物的治疗靶点相同或不同，导致靶上或靶外的副作用。药物药代动力学的变化改变了靶组织中有毒药物或代谢物的浓度，从而导致可变的毒性。一些基因变异通过调节来间接影响药物的疗效和药物的安全性药物反应发生的生物环境。

在分子水平上，遗传变异可以改变目标蛋白质的结构通过突变的编码区域的基因或蛋白质的数量表达的调节基因调控，这两者最终改变蛋白质的功能或速率和动力学常数的酶。突变也可以通过表观遗传调控来调节基因的表达。受体或酶的结构变化可能会影响药物-受体或药物-酶的相互作用，从而影响药物反应。药物代谢酶和转运体的遗传多态性可以影响药物的吸收、分布、代谢和消除，从而调节药物的血浆和靶组织浓度。有缺陷的DNA修复酶降低了细胞修复由烷基化化疗药物诱导的突变的能力。改变结构或减少参与谷胱甘肽生物合成的酶的数量的突变可能会降低细胞内谷胱甘肽的含量，而谷胱甘肽在保护细胞免受氧化应激和药物不良反应中经常遇到的反应性中间体方面至关重要。

环境化学品、复方化学品、膳食成分、吸烟和饮酒都可诱导或抑制p450、其他药物代谢酶和药物转运体；改变药物疗效；以及诱导药物-药物和药物-化学相互作用和药物副作用。人类P450酶的诱导和抑制的巨大个体差异已经得到了很好的证明。环境因素也可能与药物靶点相互作用，产生拮抗作用或与之协同作用的药物，以改变药物的治疗效果或毒性。生理因素，包括年龄、性别、疾病状态、怀孕、运动、饥饿和昼夜节律，也可能显著导致给药药物的药代动力学和药效学特性的个体差异。一些生理特征也是遗传的——通常是多基因的，如性别、体重和对慢性疾病的易感性。

药物反应中的人类遗传学早期遗传影响药物反应的临床例子涉及单基因的变异（即单基因遗传），其中单基因编码药物代谢酶的代谢和处置的多态性引起对药物的异常反应。表型变异可能是显著的，特别是当没有替代途径存在来执行相同的功能。典型研究包括鉴定一种非典型的丁酰胆碱酯酶（假胆碱酯酶）是肌肉松弛剂琥珀胆碱导致长期肌肉瘫痪和呼吸暂停的原因；硫嘌呤S-甲基转移酶表型，以识别甲基化毒性抗癌药物活性低的癌症患者，药物的失活途径；治疗结核病中异烟肼乙酰化物的鉴定；以及异喹羟基化CYP2D6羟基化“不良代谢物”的表型。