作者：乔蕾 北京市西城区广安门外街道车站西街社区卫生服务站

从2017CDS指南来看，二甲双胍仍然是单药治疗首选药物，相信大家都认识到了他的卓越地位，毫无疑问，二甲双胍就是降糖中的“C位一哥”。磺脲类药物，紧随其后，由于其可靠的临床疗效和降低微血管、大血管并发症的远期获益，在2017版CDS指南中，仍然占据着单药治疗备选和二联治疗的首选位置，也是目前临床使用最为广泛的药物。1942年法国科学家研究磺胺类药物对伤寒杆菌抑制作用的同时，发现这类药物存在明确的降血糖作用，而且是通过胰腺实现的。在随后10年的研究中，人们合成了第一代磺脲类降糖药，氨磺丁脲、甲苯磺丁脲等系列，开创了非依赖胰岛素注射治疗糖尿病的先河，并促进了口服降糖药历史的发展。

第一代磺脲类药物曾经被广泛使用。然而，多年的临床应用表明，由于其与磺脲类受体亲和力低，脂溶性差，细胞膜通透性不强等缺陷，常需口服较大剂量才能发挥降糖作用。（如甲苯磺丁脲一次剂量需500mg），同时由于低血糖风险、肝功能损害等不良反应，目前临床上已较少使用。

与第一代相比，新一代磺脲类降糖药的作用方式、代谢方式，以及药物相互作用均得到不断的改进，具有降糖作用强、不良反应少，失效率低等优势。

新一代磺脲类主要包括格列本脲、格列喹酮、格列吡嗪、格列齐特和格列美脲。这张表总结了各个磺脲类的作用特点，虽然磺脲类药物降糖幅度都在1%-2%，但其作用时长、代谢产物、低血糖风险等都各不相同，归根到底，分子结构的差异性导致了药代动力学特点的差异，进而导致在临床上疗效和安全性的不同。那么今天，我们分子结构和临床疗效两个方面逐一了解新一代磺脲类药物的同与异。磺脲类药物都有着共同的母核结构-苯磺酰脲基团，这是决定磺脲类药物降血糖活性的基础结构。也是决定着共同的作用机制—促进胰岛β细胞分泌胰岛素。

正常人体中，当血液中葡萄糖浓度升高后，葡萄糖在氧化分解过程中释放大量的能量， ATP含量增多，阻断ATP敏感型钾离子通道，（进而抑制了钾离子的外流，）使细胞膜内的电位升高，激活电压依赖型的钙离子通道，去极化达到该细胞膜的阈电位，使细胞便发生了兴奋——通过胞吐的方式分泌胰岛素。

但是T2DM患者中，机体利用葡萄糖转化成能量的能力减弱，因此磺脲类药物通过与胰岛β细胞膜上受体结合，促进胰岛β细胞膜上ATP敏感性钾离子通道的关闭，抑制钾离子外流，激活电压依赖型的钙离子通道，使β细胞膜去极化，促使含有胰岛素的小囊泡向B细胞表面移动，并释放胰岛素。随着R1和R2位取代基的不同，药物起效时间、半衰期等都有不同。除了格列齐特外，R2位取代的均为环己基，增加了降血糖活性。此外格列美脲R2取代基为甲基环己基，甲基阻碍了如格列喹酮等其他药物分子环己烷上的羟基化反应，可能是期作用更长效的一个原因。我们再来看看R位的取代情况：一般来说R位由芳香胺烷基等取代，可使药物吸收迅速，与血浆蛋白结合率高。磺脲类与血浆蛋白结合率都在90%以上，其中格列喹酮最高约99%。格列喹酮R位由异喹啉环取代，格列齐特由甲基取代，格列吡嗪由吡嗪酰胺取代，格列本脲和格列美脲为苯甲酰胺的衍生物。

分子结构不同带来的第一个差异就是结合位点的不同：研究表明：在磺脲类受体上，有两个结合位点，结合位点A是磺脲类受体特有的结合位点，此外还有苯甲酰胺结合位点。可以看到格列美脲和格列本脲同时作用于两个结合位点，可能是作用时间更长效的原因之一，但同时因为解离更慢，胰岛素长时间保持高水平状态，发生低血糖风险相对更高。

第二个差异表现在对心肌细胞和血管平滑肌细胞选择性的不同：因为钾离子通道不仅分布在胰岛β细胞上，同时也分布在在心肌细胞和血管平滑肌细胞上。如果磺脲类药物对受体无选择性，在作用与胰岛β细胞KATP通道的同时也会阻断心肌细胞和血管平滑肌细胞的KATP通道，抑制缺血预适应和血管扩张。

因此，有研究根据将磺脲类药物的选择性分为特异性和非特异性两类，特异性包括格列喹酮和格列齐特，非特异性包括格列美脲、格列本脲和格列吡嗪。