作者：王成恒 北京市西城区广外社区卫生服务中心小红庙站

我们再来看一项大型临床回顾性研究：纳入超10万例患者，随访达9年，平均3.3年。纳入观察的患者是年龄在20岁以上，起始胰岛素促泌剂或二甲双胍单药治疗的新诊断T2DM患者，其中9607例患者既往存在心肌梗死史。研究结果显示：与使用二甲双胍相比，无论是心梗患者还是非心梗患者，非特异性磺脲类（格列美脲、格列本脲、格列吡嗪）似乎与全因死亡风险升高相关，而特异性磺脲类不显著增加全因死亡风险。

虽然对磺脲类药物心血管安全性的问题仍然缺少设计优良的前瞻性RCT研究，但是通过一些基础和临床的研究，我们可以认为高选择性，也就是特异性的磺脲类对心肌细胞的安全性是高于非特异性磺脲类药物的。

一项由华西医院的基础研究，采用全细胞膜片钳技术比较了大鼠HIT-T15细胞、心肌细胞和血管平滑肌细胞对格列喹酮、格列齐特和格列苯脲的敏感性，这个IC50值指药物能抑制KATP通道的50%最大剂量。剂量愈小说明抑制作用愈大。

结果表明：格列本脲对分布在各组织上的KATP通道无选择性，而且敏感性极高；而格列喹酮对在各组织上的KATP通道具有高选择性，是数量级的差距，提示可能会减少心血管风险。

第三个差异点就在于促进胰岛素分泌的速率和时间，直观反映就是对餐后血糖的影响：左边这张图是正常人群和糖尿病患者在OGTT试验后胰岛素分泌的浓度，正常人群在30-60min左右胰岛素分泌出现峰值，而随着患者血糖的升高，达到胰岛素分泌高峰的时间越来越长。带来的第一个后果就是不能及时控制餐后血糖，第二个后果是没有抑制肝脏葡萄糖产生和胰高血糖素释放，导致后期血浆胰岛素持续升高，容易引起下餐前低血糖。右边的图是由301医院陆菊明教授在2012年的一项研究，16例患者使用格列喹酮（GLQ）治疗1个月，比较治疗前后胰岛素分泌情况：虚线是服药前胰岛素分泌曲线，实线是1个月后，早餐前30min服用格列喹酮，再次进行OGTT-胰岛素释放试验 。可以看到治疗组胰岛素促泌高峰前移至60min, 说明格列喹酮可促进早相胰岛素分泌，更好的控制餐后血糖。

那么其他磺脲类促进胰岛素分泌的能力如何呢？我们继续看一下陆菊明教授的研究，这项研究比较了格列喹酮、格列齐特和格列本脲促胰岛素分泌的能力，用ΔI/ΔG：糖负荷后60min胰岛素和葡萄糖增加的比值，代表药物的促胰岛素分泌能力，比值越大，说明促分泌能力越强，餐后血糖控制越好。我们看一下研究结果，治疗后，格列喹酮组胰岛素和葡萄糖增加的比值明显升高，同时较格列齐特及格列本脲组比值升高，具有显著性差异。另外格列喹酮组降低餐后血糖幅度也高于另外两组。说明格列喹酮在OGTT-60min时的促分泌能力和降低餐后血糖幅度也优于其他两种药物。

其他磺脲类药物的的作用特点：格列喹酮的达峰时间和格列美脲一样，大约都在2-3h,说明起效相对更迅速；格列喹酮的半衰期最短，仅1.5H,说明药物在体内能快速代谢，不易蓄积，低血糖风险低。但同时带来的就是服药次数，常规剂量每天三次，以保证控制早中晚的空腹和餐后，而半衰期长的药物，一般每天服药一次。从代谢途径来看，除了格列本脲主要经CYP3A4代谢，易与其他药物发生相互作用，其他磺脲类药物都是经CYP2C9代谢的。但是格列美脲和格列本脲这两个长效药物的代谢产物仍具有活性，更增加了低血糖风险。排泄途径，也是格列喹酮相较于其他竞品最优优势的地方——其他磺脲类药物主要通过肾脏排泄（50%以上），意味着在合并肾功能损害患者中，需要进行剂量调整和定期肾功能监测。一项回顾性研究：分析1995~2004 年门诊或住院的537例2型糖尿病患者, 曾经或正在使用格列喹酮患者的数据，纳入患者标准：所有入选患者均符合1999年WHO推荐的2型糖尿病诊断标准; 2使用格列喹酮均超过1个月, 可以单药治疗, 也可联合治疗; 3肾功能不全者患者血肌酐均小于 450umol/L。

结果显示格列喹酮单药治疗能够全面控制患者血糖，平均空腹血糖水平降低3.88 mmol/L，餐后2小时血糖水平下降4.88 mmol/L，血红蛋白水平降低1.31%。