作者：张海川 北京市西城区广安门外街道白菜湾社区卫生服务站

根据美国2013年肾脏病调查年度报告显示，截止到2011年，美国ESRD患者数量达到每百万人口357人，为国家医疗系统带来沉重的负担，报告同时揭示了终末期肾病的主要诱因是糖尿病，超过半数的新发ESRD患者是由于糖尿病恶化造成的。

不同国家ESRD的病因不同，我国目前CKD的首位病因是慢性肾小球肾炎[3]，但糖尿病引起的慢性肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）仍是CKD的重要病因。随着中国糖尿病患病率的攀升以及糖尿病管理水平的提高，患者寿命延长，DKD未来可能会成为ESRD的首位病因。

那么目前糖尿病肾病的治疗现状是怎样的呢？左边是2013年在上海市的一项研究，纳入5584例患者，发现确诊T2DM患者合并慢性肾脏病比例高达30.9%,是正常人群的3倍。右边这项研究纳入2万多例T2DM患者，其中3415例为中国患者，研究患者3个月内自发报告低血糖的发生率，可以发现合并CKD的患者无论是严重低血糖还是总体低血糖发生率明显高于非CKD患者，而且其死亡风险约为非CKD患者的3倍！从一系列研究中可以看到，目前糖尿病肾病存在高患病率、高低血糖发生率和高死亡风险！

因此，对于糖尿病合并肾脏病时候，就需要对降糖药物的安全性提出更高要求：药物的代谢途径是怎样的？代谢产物是否有活性？对肾功能不全患者的安全性？以及其肾脏保护作用的机制？都是选择降糖药物时最直接的考验！

作为SU类药物中经典的一员，格列喹酮常规30 mg每日给药三次，口服吸收完全生物利用度高，经肝药酶CYP2C9羟基化和脱甲基代谢，而且因为代谢产物无活性，相较于格列本脲和格列美脲这些代谢产物有活性的药物而言，低血糖风险更低！从排泄途径来看，格列喹酮~95%经胆道和粪便排出体外，仅5%经肾脏排泄，和利格列汀一样，是目前降糖药物中最低的，最大程度的减少了肾脏负担。

我将从一项基础研究向各位老师介绍格列喹酮的肾脏保护机制。

这项GK大鼠研究是由中日医院娄晋宁教授牵头进行，于2014年发表在英国内分泌杂志。该研究通过动物试验和细胞试验两部分来探索格列喹酮对肾脏的保护机制。格列喹酮主要经肝药酶CYP2C9参与代谢，经羟基化和脱甲基被代谢为大量非活性代谢产物，95%经胆道粪便排出。

实验组所用大鼠为GK大鼠，它是由SPF级（无特定病原体动物）Wistar大鼠通过筛选糖耐量异常并经过数代近亲繁殖得到的。这是一种常用的自发性非肥胖的2型糖尿病模型，具有空腹血糖轻度增高，进食后血糖升高，并且具有和人类2型糖尿病微血管并发症相似的机体改变。（A）通过显微镜观察HK-2细胞对FITC-标记的人血白蛋白吸收。（B）总体数量分析是在可读荧光板上分析荧光强度并且通过总蛋白校正细胞数量。 （C）格列喹酮剂量对吸收蛋白的影响。所有实验一式三份进行。每组设置四个孔。

我们筛选10周后 24h尿白蛋白＞0.4mg的大鼠，确认动物模型建立，将其分为糖尿病肾病组，格列喹酮治疗组，胰岛素治疗组。前两组用微量渗透压泵分别灌注空白溶液和格列喹酮溶液，恒速灌注入腹腔。（格列喹酮给药剂量约10mg/kg/d），胰岛素治疗组每日皮下注射甘精胰岛素一次，2.5单位。每组6只，治疗4周。对照组用的是喂食普通饲料同等时间的Wistar大鼠。

我们首先看一下试验结果：首先是C-肽和胰岛素。图A是通过对胰岛素进行染色来观察胰岛素的变化，图B是使用免疫印迹来检测C肽。经过格列喹酮治疗后大鼠胰岛细胞的胰岛素以及大鼠的C肽相较患病组均有改善，接近正常组。接着我们看一下对血糖、尿白蛋白的控制情况。图A是治疗前后血糖的变化，最下方是正常组，最上方是未经治疗的糖尿病肾病组，正三角是格列喹酮治疗组，圆是胰岛素治疗组，在治疗4周后，格列喹酮治疗组和胰岛素治疗组降低血糖的幅度基本是一致的。而格列喹酮治疗组24h尿蛋白相较于治疗前明显下降，尿白蛋白虽然有所上升，但是上升幅度明显低于胰岛素治疗组。证明了格列喹酮在与胰岛素降糖幅度相当的同时，可有效控制24h尿蛋白和尿白蛋白水平，这是独立于降糖作用之外的。糖尿病合并CKD或伴蛋白尿的患者，全因死亡风险和心血管死亡风险更高。