作者：刘国辉 北京市朝阳区六里屯社区卫生服务中心(北京城建老年病医院)

在美国，一些未知的因素达到了近50%。也许这是许多临床医生认为将基因分型检测纳入华法林治疗的时机还不成熟的主要原因，特别是当“凝血酶原时间”检测虽然不完美，但临床上可以为剂量调整提供合理的信息时。国际华法林药物遗传学联盟使用了临床数据（年龄、身高、体重和种族）和遗传数据下载了来自9个国家的4043名患者，以估计华法林剂量，以实现靶向INR。药物遗传学算法准确识别出50%的患者需要3 mg/day华法林，25%的患者需要7 mg/day以达到目标剂量。因此，尽管在识别CYP2C9和VKORC1变异的令人印象深刻的进展，成功预测目标临床华法林每日剂量基于临床和遗传数据是25-50%，这一事实相一致，几乎50%的因素负责变量华法林反应仍然未知。华法林的故事表明，前瞻性临床试验证明结合基因检测确实可以有利于选择适当的治疗药物和药物剂量为个别患者提高治疗反应，减少药物副作用，并降低总体医疗成本是至关重要的广泛的临床接受药物遗传学测试。研究工作，旨在评估基因型引导的warfa的有效性。

目前，药物基因组学的前景和个体化药物的临床实践之间似乎存在着巨大的鸿沟，这提出了个体化医学是否能够实现的问题。这个问题的答案从乐观到悲观不等，这取决于所涉及的疾病和药物，以及人们认为成功实现个体化药物治疗的目标。当影响药物疗效和副作用的可变因素简单且明确时，就可以实现个体化药物。精神类药物的临床使用，其中许多药物是由CYP2D6代谢的，这说明了使用CYP2D6基因分型在个体患者中进行剂量选择的实用性。携带CYP2D6*3、-*4、-*5或-*6变异的个体患者应减少剂量的抗抑郁药，以避免或减少药物副作用。在这种情况下，药物的代谢是影响药物反应和安全性的主要因素，基因变异已经确定。因此，梅奥诊所的精神病医生已经开始要求在精神药物治疗开始前提供CYP2D6基因型信息。

在许多情况下，药物反应的可变性涉及多种因素，如在上面讨论的华法林抗凝的情况下。实现许多疾病的个体化医学需要了解疾病的发病机制，确定导致疾病的基因，并建立药物靶点、转运体和药物代谢酶的遗传多态性在药物反应变异中的作用。如果疾病基因身份不明，要实现这些目标尤其具有挑战性。临床药理学和药物基因组学现在的一个主要目标是通过基因测试来建立表型-基因型关联，以揭示疾病的遗传易感性和药物毒性。实际目的是确定有药物反应的患者和容易发生药物毒性的患者。尽管近年来在建立单基因疾病的表型基因型关联方面取得了一些成功，但由于人类基因组和疾病的复杂性，这项任务似乎比最初预期的要更具挑战性。根据文献资料，有人认为，对于涉及多个基因的复杂疾病，很难明确地确定一个确切的表型或基因型。此外，许多影响药物疗效和药物毒性但不反映在基因组信息中的非遗传因素有助于药物反应的可变性。因此，仅通过DNA检测是否可以实现个体化药物治疗仍存在疑问。

代谢组学提供了一个定量的测量，时间相关的，多参数的代谢反应的个体对基因修饰和病理生理和环境刺激。现有证据支持这样一种观点，即代谢组学和其他“组学”方法，如蛋白质组学和药物表观遗传学，可用于补充药物基因组学，以实现个体化药物治疗。这种方法在与疾病的遗传关联较弱或尚未确定的情况下特别有吸引力。帝力病只发生在一小部分患者中，但它是导致药物监管行动的主要不良事件。目前还不清楚大多数帝力病例的个体易感性的遗传关联。在一项对健康成人接受4 g/day醋氨基酚7天的临床研究中，发现在治疗开始后不久，但在血清丙氨酸转氨酶升高之前获得的尿液代谢物谱，可以区分肝损伤有应答者和无应答者。预测代谢物包括来自有毒代谢物N-乙酰-对苯醌亚胺的代谢物。包含内源性代谢物需要进行显著的预测。帝力病只发生在一小部分患者中，但它是导致药物监管行动的主要不良事件。目前还不清楚大多数帝力病例的个体易感性的遗传关联。在一项对健康成人接受4 g/day醋氨基酚7天的临床研究中，发现在治疗开始后不久，但在血清丙氨酸转氨酶升高之前获得的尿液代谢物谱，可以区分肝损伤有应答者和无应答者。