II期研究的中期分析:多柔比星联合右丙亚胺和Olaratumab治疗晚期或转移性软组织肉瘤的非劣效性研究
作者：仲崇星 北京丰台医院(桥南部)

目的:
报告II期单组非劣效性试验的中期分析，该试验旨在检测右丙亚胺联合阿霉素对软组织肉瘤(STS)患者的无进展生存期(PFS)和心功能的影响。
患者和方法:
患有转移性或不可切除STS的患者被认为是接受多柔比星一线治疗的候选人。在65名患者中的33名入选后，开始了中期分析。利用一线环境中阿霉素4.6个月PFS的历史对照，我们测试了添加右丙亚胺是否会影响STS中阿霉素的疗效。该研究被授权，因此PFS降至3.7个月被认为是非劣效的。次要目标包括心脏相关死亡率、心力衰竭/心肌病的发生率以及心脏监测参数(包括三维超声心动图)的扩展。允许患者继续接受超过600 mg/m的阿霉素治疗2如果他们受益并且没有表现出症状性心脏功能障碍的证据。
结果:
在中期分析中，预先使用右丙亚胺和阿霉素显示出8.4个月的无瘤生存期。只有3名患者因心脏毒性退出研究，所有患者均服用%3E 600 mg/m2阿霉素。没有患者需要心脏住院治疗或出现新的、持续的心脏功能障碍，左心室射血分数保持在50%以下。多柔比星的中位给药剂量为450 mg/m2(四分位数范围，300–750毫克/立方米2).
结论:
在中期分析中，右丙亚胺没有降低接受多柔比星治疗的STS患者的PFS。心脏肿瘤学家的参与有利于sts中高剂量蒽环类药物的监测和安全使用。

翻译关联
蒽环类药物是STS的一线治疗药物。标准治疗是在累积剂量为300 mg/m后开始使用右丙亚胺2多柔比星或给予多柔比星72小时连续输注。基于文献中关于右丙亚胺将保护肿瘤免受多柔比星影响并降低疗效的理论考虑，我们进行了一项非劣效性试验来检验这一假设。在STS的首次前瞻性试验中，我们没有发现右丙亚胺联合阿霉素对肿瘤有保护作用的证据，事实上，PFS从过去的4.6个月增加到8.4个月。只有3名患者因心脏毒性而退出研究，到研究结束时，所有患者的左心室功能均恢复至正常或之前的基线水平。没有观察到由于蒽环类药物引起的心力衰竭而导致的死亡。通过仔细的心脏监测，患者可以超过450 mg/m2阿霉素的终生最大剂量。
介绍
虽然在过去十年中许多癌症的治疗取得了革命性的进展，但软组织肉瘤(STS)的治疗仍然具有挑战性。蒽环类药物，尤其是多柔比星，是治疗的主要手段(1–3).不幸的是，多柔比星的治疗潜力受到其剂量依赖性心脏毒性的严重限制，并且晚期转移性疾病的中位总生存期(OS)仍然很差，约为20个月(一).现有的心脏保护方法尚未被广泛采用。这些方法包括将给药改为更长时间的输注，使用多柔比星的脂质体衍生物，或合用心脏保护药物，如β-受体阻滞剂，特别是卡维地洛，或肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂
右丙亚胺于近25年前问世，最初发现有望限制蒽环类药物的心脏毒性.然而，在两项随机乳腺癌试验中的一项试验中，当右丙亚胺组对阿霉素的肿瘤缓解率降低时，对右丙亚胺的支持减少，尽管PFS或OS的时间没有显著差.最初的FDA批准仅允许在累积剂量达到300 mg/m后使用右丙亚胺2模拟一项有益的研究，延迟右丙亚胺给药(七).在一次肿瘤学家和心脏病专家评估右丙亚胺使用的会议上，一致的意见是右丙亚胺使用不足，数据不支持右丙亚胺对肿瘤疗效的负面影响.最近的系统综述和荟萃分析证实了这一点.目前治疗乳腺癌的实践仍然将阿霉素限制在300 mg/m2在替代疗法开始之前。然而，蒽环类药物是治疗儿童淋巴瘤的基础，右丙亚胺在治疗开始时就开始使用，以限制长期的心脏毒性.
因此，我们试图确定在成人中从第一剂阿霉素开始使用右丙亚胺(前期右丙亚胺)是否可以延长阿霉素的治疗时间，并且不会降低转移性或不可切除STS的PFS。由于对患者及时累积的关注，该研究被设计为与历史对照相比的非劣效性试验，III期研究的4.6个月PFS用于统计目的.为了安全起见，在研究中期，进行了中期分析。
讨论
虽然预先使用右丙亚胺和多柔比星已被用于患有心脏病的特定患者，其中特别关注心脏毒性，这是第一项前瞻性研究，旨在评估联合使用右丙亚胺和阿霉素治疗转移性或不可切除STS的安全性和有效性。我们的研究表明，右丙亚胺的联合应用以及与心脏肿瘤学家的密切合作可以延长多柔比星的治疗时间，延长PFS。将在本试验结束时报告OS。在研究期间，对这些有发生心力衰竭高风险的肉瘤患者给予高剂量多柔比星，LVEF仅有极小的降低。
基，铁结合到线粒体呼吸途径中导致细胞膜损伤，直接干扰DNA代谢和结构，以及最近强调的与拓扑异构酶II (TOP2)结合导致双链DNA断裂.虽然心力衰竭的发展与累积剂量有关，但在首次剂量阿霉素后4小时，即可看到心肌细胞核的损伤.这些过程导致抑制肿瘤细胞生长和细胞死亡。TOP2有两种亚型，TOP2α主要在肿瘤中，TOP2β在心肌中。有数据表明右丙亚胺耗尽并降低心脏中发现的TOP2β水平，因此心脏相对免受多柔比星.肿瘤中TOP2α的水平也降低，在不同的肿瘤中达到不同的水平，潜在地限制了多柔比星对肿瘤的疗效。然而，右丙亚胺已经显示与TOP2α结合，导致DSB和凋亡在肿瘤中，而TOP2β在心脏组织中被耗尽并且对多柔比星不敏感.
虽然这项试验最初是基于Judson及其同事的发现，PFS为4.6个月，可获得更现代的PFS数据。Palifosfamide试验的PFS为5.2个月，6.3个月在Evofosfamide试验的阿霉素组(31)，olaratumab期临床试验的安慰剂对照阿霉素组的PFS为6.8个月。在本试验的中期数据分析时，我们发现8.4个月的PFS仍然符合非劣效性，尽管有更现代的数据。
由于在肉瘤治疗中阿霉素的积极剂量的重要性，我们已经报告了右丙亚胺与阿霉素联合使用的中期分析。在撰写本报告时，未发现多柔比星的疗效下降，数据和安全监测委员会得出结论，应累积完整的试验。