作者：仲崇星 北京丰台医院(桥南部)

最近批准抗程序性死亡配体1免疫疗法与nab-紫杉醇联合治疗转移性三阴性乳腺癌(TNBC ),强调了了解化疗在调节肿瘤免疫微环境(TIME)中的作用的必要性
在非TNBC人群中，没有任何单个基因的表达变化与RFS或OS相关，而在TNBC人群中，多个免疫相关基因和基因组的上调与长期预后改善相关。手术中乳腺癌患者外周血中存在的高细胞毒性T细胞标记与持续性疾病和复发相关，这表明积极的抗肿瘤免疫可能表明持续的疾病负担。
我们已经描述了NAC对时间的作用，发现TNBC对NAC的免疫作用特别敏感，免疫基因/集合的局部增加与改善的结果相关。然而，与时间相反，外周血中细胞毒性基因的表达可能是最终导致复发的持续性微转移疾病的微创生物标志物。
单独或联合免疫疗法的适应症正在扩大，包括乳腺癌。然而，乳腺癌的免疫景观以及化疗(目前三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗标准)如何影响局部和全身免疫反应尚未完全确定。在此，我们表明在化疗过程中肿瘤中免疫相关基因和基因组表达的增加与TNBC预后的改善相关，但与其他亚型的乳腺癌无关。相反，外周血中免疫激活和细胞毒性的基因表达标记与化疗后的持续疾病和手术后的疾病复发相关。局部和全身检查免疫相关标记可以作为可能受益于额外免疫治疗方法的患者的生物标志物。
随着最近在mTNBC中免疫疗法与化疗联合的批准，以及在新辅助设置中有希望的早期结果，需要对化疗如何在肿瘤和外周区室中重塑抗肿瘤免疫有更好的理解。也许，最广泛研究的近似抗肿瘤免疫的标记是sTILs，当在原发性未治疗肿瘤中测量时，sTILs可预测NAC反应的改善，并且是缺乏pCR的患者RD良好结果的预后。此外，与激素受体阳性癌症相比，sTILs在TNBC主要是一种有用的生物标志物，但这一推论因辅助治疗中内分泌靶向药物的常规使用而变得复杂，这可能会影响术后结果。然而，这种可能的混杂因素为生物学贡献留下了空间，因为分子和临床亚型之间存在许多差异。即使只考虑TNBC，sTILs的定量也是一个不完善的生物标记，它不能精确地提供肿瘤的免疫生物学信息。
在这项研究中，我们对83例乳腺癌患者对NAC的反应时间进行了分子分析，特别关注缺乏pCR的患者，因为这些患者的预后较差。我们发现肿瘤免疫的变化似乎在TNBC最为普遍，经常导致免疫相关基因表达的减少。然而，NAC后肿瘤中免疫相关基因表达上调与手术后显著改善预后相关，特别是在TNBC。在这些基因中，与细胞毒性效应细胞相关的基因是与结果最密切相关的。此外，我们发现PD-1表达的细胞因子嗨CD8+NAC后TNBC患者外周血中的t细胞显著增加。
对浸润到肿瘤中的TCR克隆型的分析表明，化疗可能优先增加新T细胞克隆在肿瘤中的募集，而不是扩增已经存在的T细胞。这种效果与在外周血中观察到的一致，其中PD-1嗨CD8+t细胞，虽然与PD-1相比是高度克隆性的底片细胞，在NAC期间克隆能力没有实质性变化；正如我们在《时代》杂志上发现的，这些观察结果反映了缺乏对NAC的克隆扩增反应。
外周血的评估代表了通过微创手段监测抗肿瘤免疫的独特机会。使用scRNAseq，我们鉴定了血液中表达高水平耗竭/检验点基因的溶细胞效应T细胞群。来自该群体的基因表达信号被用于测试这样的假设，即这些高度溶细胞但可能耗尽的细胞可能反映了正在进行的疾病过程，因此是疾病负担的外周近似值。这一假设在总共88名乳腺癌患者的两个验证集中得到证实，并作为使用这一信号作为可能的结果生物标志物的原则证明。
我们的研究有几个局限性。我们有意选择关注肿瘤研究中缺乏pCR的患者，因为这些患者手术后的结果最差，并且因为缺乏肿瘤组织的手术标本在化疗后定义或评估抗肿瘤免疫的注意事项和困难。需要进行进一步的研究来确定在经历pCR的患者中，在NAC过程中是否观察到免疫相关基因的改变。此外，我们外周血PD-1的样本量有限你好CD8+2名患者的t细胞。使用这种方法，我们发现了一种独特的细胞毒性细胞群，并获得了一个基因标记。我们使用进一步的scRNAseq来确定该基因标记主要由循环CD8表达+t细胞和NK细胞。因此，全血中该基因标记的表达不限于PD-1你好CD8+t细胞。我们在两个不同的乳腺癌患者队列的全血中检测了这种基因标记的表达，发现在复发或具有最大残留癌症负担的RD患者中表达最高。这提供了外周血基因标记可以预测反应的概念证明，但标记基因的优化可能需要改善预测。
重要的是，很少有研究关注化疗对外周血的影响，几乎没有关于疾病结果的数据。这项研究提供了一个新的评估和框架，有助于更好地理解化疗如何在时间和外周方面改变抗肿瘤免疫。这些数据代表了一个独特的机会，可以更好地了解最有可能从免疫治疗和化疗相结合中获益的患者群体，尤其是在新辅助治疗中。此外，我们的研究结果表明，外周血中关键的细胞溶解和免疫激活基因的表达与RD的存在和复发有关，这代表了一个可能的生物标记平台。外周基因表达信号可以识别具有潜在衰竭T细胞和原发性或微转移疾病的高危人群，这些人群可能受益于额外的免疫治疗策略。