作者：句朝晖 北京积水潭医院

骨关节炎（OA）是一种高度流行的慢性退行性关节疾病，是世界上最常见的疼痛和残疾原因。全世界约有5亿人患有骨关节炎，流行病学数据表明，超过一半的65岁以下的人目前受到影响，研究的地理区域、遗传因素、职业和饮食。一般来说，手OA的估计患病率高于膝关节和髋关节OA。此外，手部OA在女性中更常见，尤其是有症状的骨关节炎。遗传和环境风险因素导致了这种复杂的疾病。遗传风险因素可能导致OA的易感性，也与OA在疾病过程的不同阶段的临床结果相关。与膝关节和髋关节OA相比，据报道，手部OA的遗传率最高（约60%）。先前的研究已经确定了手部OA的一些候选基因，例如ACAN基因（编码软骨组织中细胞外基质的一种成分）和HFE基因（编码与血色素沉着症相关的称为稳态铁调节蛋白的蛋白质）。因此，确定导致OA易感性的基因，尤其是手OA，是可取的。
基于不相关群体的遗传关联研究使得揭示复杂疾病的遗传特征成为可能。因此，基于候选基因的关联研究报道了复杂疾病的多个易感性位点。许多基因，包括GLIS3、MS4A13、ZC3H11B、etc已被报道与OA易感性相关，并引起了研究人员的注意。核仁GTP结合蛋白3（GNL3）基因编码一种参与细胞增殖、分化和细胞周期调节的蛋白质。它与软骨细胞分化有关。在临床实验中，在OA患者的滑膜组织和液体中，GNL3的基因表达水平增加，在最近一项基于欧洲人群的全基因组关联（GWA）研究中发现，GNL3与髋关节OA密切相关。此外，先前在中国汉族人群中的一项研究报告称GNL3基因的变异导致膝关节OA的风险增加。先前的研究还表明GNL3可以上调IL24和PTN的水平，这些结果表明，核仁GTP结合蛋白3可能在膝关节和髋关节OA的发生和发展中起关键作用。然而，在中国汉族人群中，GNL3基因的遗传多态性与手OA之间的关系尚有待研究。因此，GNL3与手OA的关系是我们研究的重点。
在我们的研究中，我们旨在研究GNL3基因与中国汉族人群手OA易感风险和临床特征之间的关系，这将为手OA的病因学提供令人兴奋的新见解，并有一天可以作为治疗目标。
尽管最近一项针对中国汉族个体的研究将GNL3和膝关节OA的遗传多态性联系起来，但在中国汉族人群中，GNL3基因与手关节OA之间的联系尚未得到检验。此外，在两项独立的GWA研究中报告了SNP rs11177与OA相关。然而，之前的两项研究都基于欧洲人群。在本研究中，rs11177的作用方向与前面提到的研究相同。在这个意义上，我们的结果可以被认为是中国汉族人群中GNL3基因的常见变异与手OA之间的首次评估。由于没有证据表明OA影响身体的不同部位，并且具有不同的遗传基础，我们的研究结果也可以被认为是先前在欧洲人群中观察到的GWA重大打击的成功复制。除了对手OA的易感性外，还研究了遗传多态性与手OA临床特征之间的关系。K-L分级和PAS均与rs11177基因型显著相关。rs11177的A等位基因拷贝数越多，K-L分级越严重，PAS评分越高。这一发现可以为今后手足关节炎相关基因多态性的临床筛选和应用提供依据。
所有以前的研究（包括本研究）都集中于rs11177和OA之间的关系，表明A等位基因与OA的易感性增加有关。此外，先前的临床研究表明，滑膜组织和液体样本的OA组中GNL3的基因表达水平明显较高。如果这两个发现都是真的，我们可以推断a等位基因应该与GNL3表达水平的增加有关。然而，这一发现与我们的电子分析结果不一致。根据GTEx数据，A等位基因与中GNL3表达水平降低相关。这种不一致性的一个潜在解释是，GTEx数据来自临床状态不明确的研究参与者。OA患者与对照组的组织表达和eQTL模式可能不同。此外，尽管GTEx数据库中包括47种人类组织，但OA的目标组织（滑膜组织）不包括在内。因此，eQTL模式可能不同。因此，需要进一步的功能研究来解开GNL3中的重要遗传标记对OA的作用机制。
电子证据表明SNP rs11177可能具有功能意义，但仍需要进一步的体外或体内证据进行验证。47种人类组织中有34种报告了rs11177对GNL3基因表达水平的显著eQTL效应。尽管SNP rs11177是一个内含子SNP，因此它可能不会改变GNL3编码的蛋白质结构。eQTL信号中的证据表明，该SNP可能与相关基因的基因表达水平有关。换句话说，这种SNP可能改变相关基因的基因表达水平，进而影响手OA的发育。此外，SNP rs11177的eQTL效应对GNL3没有特异性 ± 在这些周围的基因中，NT5DC2是特别感兴趣的。据报道，NT5DC2通过调节其催化活性来影响酪氨酸羟化酶的磷酸化。在先前的GWAS24中，NT5DC 2基因的遗传多态性被报道为与膝关节OA的风险相关。尽管这超出了本研究的范围，但这些结果提出了一个关键问题，即我们应该如何将rs11177映射回基因组。Rs11177根据其物理位置被映射到GNL3，但另一方面，根据其功能相关性，它也可以被映射到其他一些周围基因，如NT5DC2。由于在以前的GWA研究中发现这两个基因座都与OA易感性相关，基于人群的观察研究在解决这一问题方面的能力可能有限。此外，鉴于复杂疾病或缺陷背后的微妙分子调控机制，动物模型中的机制验证将是未来研究的关键。
值得一提的是，这项研究受到了一些限制。一个明显的限制是潜在的人口分层可能无法避免。本研究是基于候选基因的研究设计进行的，因此很难通过一些标准程序（如主成分分析）处理群体分层。然而，我们限制了研究参与者的遗传背景，限制了他们的基因水平