作者：任磊 国家电网公司北京电力医院

肝素诱导的血小板减少/血栓形成（HIT）是一种对肝素的严重免疫反应，其特征是血小板减少，通常是严重的血栓形成，发病率和死亡率很高。HIT由抗肝素/血小板因子4抗原复合物的IgG抗体介导。这些复合物被认为可以激活血小板，导致血小板减少和血栓形成。在这里，我们表明HIT免疫复合物通过与中性粒细胞上的Fcγ。HIT免疫复合物在微流体系统和体内诱导含有中性粒细胞、细胞外DNA、瓜氨酸化组蛋白H3和血小板的血栓形成，而中性粒细胞耗竭可消除血栓形成。GSK484缺乏PAD4或PAD4抑制作用可消除血栓形成，但不能消除血小板减少，这表明它们是由单独的机制引起的。HIT患者中存在NETs标记物和经历NETosis的中性粒细胞。我们的发现表明NETosis参与血栓形成，将改变目前HIT发病机制的概念，并可能导致新的治疗策略。
药物不良反应在临床实践中很常见，通常会对患者安全产生负面影响。其中，抗凝剂引起的不良反应与临床医生有关，尤其是肝素（一种广泛使用的抗凝剂）引起的不良影响。肝素和肝素衍生药物（包括普通肝素、低分子肝素和偶尔的磺达肝素）可能会引起免疫反应，称为肝素诱导血小板减少症（HIT）。HIT是一种高凝状态，通常会导致严重和广泛的血栓形成（包括静脉和动脉），导致高发病率和死亡率1。血栓并发症包括需要截肢的严重肢体血栓和坏疽、危及生命的肺栓塞、急性心肌梗死和中风2，以及特殊部位的血栓形成（双侧肾上腺梗塞、门静脉和肠静脉以及脑窦血栓形成）。具有讽刺意味的是，当HIT患者同时患有血小板减少症并正在接受肝素（一种强效抗凝剂）治疗时，他们会出现严重的血栓形成。
作为一种免疫药物反应，HIT比其他药物诱导的免疫性血小板减少症更频繁发生；1、2、3、4 HIT发生在接受肝素治疗的约3%的内科患者和约5%的外科患者中。此外，在高达50%的未经治疗的HIT患者中观察到血栓形成3,5。来自临床试验的数据表明，尽管使用非肝素强效抗凝剂（argatroban和lepirudin）6进行治疗，但HIT患者血栓形成的毁灭性临床结果仍然高得令人无法接受（Argatriban-9157和HAT-1、2和38项研究）。据报道，需要截肢的血栓性坏疽的发病率为5.5至14.8%，死亡率为11.9至23.1%，7,8。
因此，临床上迫切需要充分了解HIT的发病机制。特别是，了解其血栓并发症的机制将改善这种肢体和危及生命的情况的管理，并允许开发新的药物来更有效地治疗。目前HIT发病机制的概念是，HIT是由IgG自身抗体介导的，该抗体识别血小板因子4（PF4）和肝素形成的复合物。肝素/PF4/抗体免疫复合物，本文称为HIT免疫复合物（HIT IC），与血小板表面的FcγRIIa结合，从而导致血小板活化、促凝血因子释放、微粒和血小板清除3。根据目前的理解，血小板活化是HIT血栓形成过程的主要驱动因素。除了血小板，其他细胞类型如单核细胞也有助于肝素的免疫原性。单核细胞和内皮细胞参与HIT中血栓形成的发展也有报道，9，但这些细胞在HIT血栓形成机制中的作用尚未完全阐明。
最近，中性粒细胞胞外陷阱（NETs）越来越多地被报道在与各种自身免疫和非免疫疾病相关的感染和血栓形成患者中，10，11，12，13。NETs是中性粒细胞释放的含有DNA的结构，其中包含细胞内因子，如组蛋白、髓过氧化物酶（MPO）和弹性蛋白酶。NETs在感染、宿主防御和血栓形成中起着核心作用14，15，16。NETs促进凝血酶生成17，反过来，活化的血小板促进NETs的形成18，19，这很可能是通过P-选择介导的中性粒细胞-血小板相互作用发生的20。NETs含有凝血酶原分子，如组织因子、蛋白质二硫化物异构酶、因子XII21、血管性血友病因子（VWF）和纤维蛋白原22。然而，存在NETs或t
最近，中性粒细胞胞外陷阱（NETs）越来越多地被报道在与各种自身免疫和非免疫疾病相关的感染和血栓形成患者中，10，11，12，13。NETs是中性粒细胞释放的含有DNA的结构，其中包含细胞内因子，如组蛋白、髓过氧化物酶（MPO）和弹性蛋白酶。NETs在感染、宿主防御和血栓形成中起着核心作用14，15，16。NETs促进凝血酶生成17，反过来，活化的血小板促进NETs的形成18，19，这很可能是通过P-选择介导的中性粒细胞-血小板相互作用发生的20。NETs含有凝血酶原分子，如组织因子、蛋白质二硫化物异构酶、因子XII21、血管性血友病因子（VWF）和纤维蛋白原22。然而，NETs的存在或其对HIT中高凝状态的贡献仍有待研究。
在这里，我们提供了大量证据，证明HIT中发生了NETosis。更重要的是，我们的数据表明，HIT IC可以直接激活中性粒细胞，诱导这些细胞发生NETosis，而不需要与活化的血小板相互作用。此外，中性粒细胞活化和由此产生的NETosis对于HIT中血栓形成的发展是充分和必要的，这表明中性粒细胞激活是HIT中的血栓形成的主要驱动因素。这与目前流行的观念相反，即血小板活化是HIT血栓形成过程的关键驱动力。我们的发现将有助于进一步了解HIT的发病机制，可能会改变其当前的概念，并导致新的治疗方法，从而改善HIT和血栓形成患者的临床结果。