作者：唐浩 北京积水潭医院

骨关节炎（OA）是最常见的退行性关节疾病，其特征是软骨细胞改变和细胞外基质（ECM）的不可逆丢失，从而导致生物力学失败。从生物化学的角度来看，OA的特点是ECM降解酶的合成失控，导致活性软骨破坏。软骨细胞是重要的分泌细胞，能够合成和维持富含蛋白质的ECM。OA中软骨细胞表型的变化被认为是基本的病理机制。在衰老（和关节疾病）过程中，软骨细胞的稳态平衡被破坏，基质中胶原和蛋白聚糖的丢失速率可能超过新合成分子的沉积速率，导致OA风险增加。
为了确保ECM的持续沉积，软骨细胞必须控制其核糖体的数量和质量。核糖体是一种细胞纳米机器，用于将mRNA中编码的遗传信息转换为蛋白质。人类18S、5.8S和28S rRNA至少含有110个单独的2′O-核糖甲基化核苷酸和100个假尿苷化核苷酸。这些转录后修饰（PTM）微调核糖体的翻译特性。这些修饰的定位由小核仁RNA（snoRNAs）完成。snoRNAs（主要）是由内含子衍生的非编码RNA，约50–250个核苷酸长，在rRNA底物的PTM中具有重要任务，分为盒C/D和盒H/ACA snoRNA。在斑马鱼身上进行的研究表明，snoRNA表达的减少（SNORD26、SNORD44和SNORD78）降低了snoRNA引导的靶核苷酸甲基化，并且在一个单独的位点破坏了rRNA修饰，导致严重的形态缺陷和胚胎致死。研究人员暗示，rRNA修饰在脊椎动物发育中起着基础性作用。最近的一项研究强调了这一点，该研究显示了小鼠发育过程中rRNA核糖甲基化和snoRNA表达的重要动力学。此外，还有许多孤立的snoRNA，其靶点尚未确定，然而，新出现的证据表明，孤儿snoRNAs（和一些规范的snoRNAs）在替代性表达、其他RNAs的修饰、miRNAs的来源、代谢应激和基因表达的调节中履行非规范功能。此外，内部2′-O-甲基化修饰（Nm）由snoRNIs引导，这些Nm位点可以调节mRNA和蛋白质翻译。
非典型snoRNAs表达与一些疾病过程有关，包括前列腺癌、肺癌和乳腺癌，神经变性疾病；Prader-Willi综合征和病毒感染。我们已经确定了老化软骨和患病肌腱中snoRNA组的异常表达。其他人已经注意到秀丽线虫中snoRNAs的年龄相关变化。最近，通过使用深度测序进行snoRNA分析，我们确定了与关节老化和OA相关的差异表达的snoRNA。其他人已将SNORD和SNORD确定为十字韧带损伤后OA进展的潜在非年龄依赖性血清生物标记。
越来越多的证据表明，snoRNAs在细胞发育、体内平衡和疾病中具有重要作用。事实上，我们之前在小鼠的关节老化和OA以及马的软骨老化中发现了新的snoRNA特征。此外，我们还报道了非规范snoRNA RMRP的表达在软骨分化过程中受到调节，并调节软骨细胞肥大。snoRNA领域是关于单个snoRNA在细胞生物学过程中的功能含义的知识的未知领域，这是OA研究的一个新领域。在OA中，软骨ECM合成代谢和分解代谢之间的平衡被破坏，软骨细胞表型明显发生重要变化。ECM的维持需要足够数量的功能性核糖体将软骨ECM相关mRNA转化为蛋白质，核糖体功能也可能适应OA软骨细胞表型的变化。SnoRNAs对于rRNAs的PTM的核糖体功能至关重要，它关键支持rRNA的稳定性、rRNA和核糖体蛋白质之间的分子间相互作用，并且对核糖体的肽基转移酶活性和mRNA解码活性至关重要。在这里，我们首次确定了软骨老化和OA期间典型snoRNA表达的变化，并提出了软骨老化与OA分子机制的额外维度。软骨snoRNA表达的这些变化似乎对衰老和OA具有特异性，因为我们证明，缺氧、血清、软骨的通道数和关节内软骨的位置对软骨细胞snoRNA的表达几乎没有影响。
马鱼发育过程中的形态异常和死亡。此外，据报道，snord的表达取决于小鼠的发育，rRNA靶甲基化的伴随变化和核糖体特化的潜在后果。此外，DE-snoRNAs与SNORA（DE在衰老中）、18S rRNA中的螺旋为靶点并控制核糖体的解码功能具有明显的生物学相关性的进一步证据。螺旋（S rRNA核糖体E位点的一部分）通过稳定肽基转移酶中心在蛋白质翻译中起着重要作用。在我们的研究中，SNORD（DE in ageing and OA）、SNORA、SNORA、SNORD和SNORD（all DE in age）均以螺旋修饰为目标。虽然大多数rRNA与PTM和核糖体保真度相关的工作都是在酵母中进行的，但rRNA的修饰模式在整个进化过程中基本上保持不变，使酵母能够向人类投射。因此，我们假设，规范snoRNAs的DE协同改变核糖体功能，与维持软骨组织稳态和健康软骨细胞表型相关。因此，我们对与OA相关的细胞外环境（如IL-1β和OA-SF）改变snoRNA表达这一事实很感兴趣，我们推测年龄和OA相关DE-snoRNA影响核糖体功能，从而影响与软骨稳态相关的翻译控制。