作者：仲崇星 北京丰台医院(桥南部)

目的:
腺泡状软组织肉瘤(ASPS)的患者是罕见的，几乎没有治疗选择。我们评估了geptanolimab (GB226)的活性，geptanolimab是一种完全人源化的程序性细胞死亡蛋白1抗体，用于不可切除、复发或转移性ASPS患者。

患者和方法:
我们在中国11个地点对18-75岁的不可切除、复发性或转移性ASPS患者进行了这项多中心、单组、II期研究(Gxplore-005，NCT03623581)。患者每2周接受静脉注射吉普他利单抗(3 mg/kg ),直到疾病进展或不可接受的毒性。主要终点是由独立审查委员会(IRC)根据RECIST 1.1在全分析集人群中评估的客观缓解率。

结果:
在2018年9月6日至2019年3月6日期间，我们招募并治疗了37名患者，其中23名(62.2%)之前接受过系统性治疗。十四个【37.8%；95%可信区间(CI)，22.5–55.2]37名患者中，IRC评估的客观缓解率为6个月，缓解率为91.7%。中位无进展生存期为6.9个月(95% CI，5.0-未达到)，32例患者实现了疾病控制(86.5%；95%可信区间，71.2–95.5)的患者。37名患者中有3名报告了3级治疗相关不良事件(TRAEs)，包括贫血、垂体炎和蛋白尿[各一例(2.7%)]。没有观察到4级TRAEs。两名(5.4%)患者因TRAEs而停止治疗(一名患有垂体炎，一名患有Mobitz型房室传导阻滞)。CD4的基线百分比+t细胞与患者反应呈负相关(P= 0.031).

结论:
对于不可切除、复发性或转移性ASPS，Geptanolimab具有临床意义的活性和可管理的安全性

翻译关联
该研究表明，geptanolimab (GB226)在不可切除、复发性或转移性腺泡状软组织肉瘤(ASPS)患者中具有临床活性。这项II期研究(Gxplore-005，NCT03623581)评估了geptanolimab(一种靶向程序性细胞死亡蛋白1的基因工程单克隆抗体)在不可切除、复发性或转移性ASPS患者中的应用。Geptanolimab单药治疗显示出临床上有意义的益处，一个独立的审查委员会评估总有效率为37.8%，6个月持续时间的有效率为91.7%。根据RECIST 1.1和RECIST免疫治疗标准，疾病控制率分别为86.5%和91.9%。毒性总体上是可控的。基于生物标志物分析，程序性死亡配体1表达和患者反应之间没有相关性，我们认为ASPS是一种微卫星稳定和低肿瘤突变负荷的肿瘤。该研究确定CD4的基线百分比+t细胞与患者反应呈负相关，这可能是接受吉普他利单抗治疗的ASPS患者的一个预测因子。

介绍
腺泡状软组织肉瘤(ASPS)是一种罕见的独特亚型，仅占软组织肉瘤(STSs)的0.5%-1.0%，而STSs约占所有恶性肿瘤类型的0.8%，2014年中国约有39，900例新病例(1, 2).治疗通常包括手术切除，而传统的基于蒽环类药物的化疗无效(3, 4).
转移的高风险通常在20年内发展到85%，并且最初诊断为转移的患者的中位总生存期(OS)仅为3年.鉴于这种疾病的罕见性，大多数数据都是回顾性的，治疗方案也有限。根据国家综合癌症网络(NCCN)指南，ASPS推荐了两种VEGFR酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKIs)6)，舒尼替尼和帕唑帕尼，在晚期ASPS(7–9).先前舒尼替尼研究的客观缓解率(ORR)为40%至62.5%，帕唑帕尼为16.7%至27.6%。最近，一项II期研究显示，另一种VEGFR抑制剂cediranib在31例转移性ASPS患者中的ORR为19%10).然而，VEGFR-TKI治疗通常会导致疾病进展，舒尼替尼组的中位无进展生存期(PFS)为13-19个月，帕唑帕尼组为5.5-13.6个月，塞地拉尼组为10.1个月.
免疫检查点抑制剂(ICIs)在ASPS患者中表现出令人鼓舞的效果.Groisberg和他的同事报道了四分之二的患者，被诊断患有ASPS并参加了免疫治疗试验，他们在之前的两到四次治疗失败后获得了持续8和12个月的部分应答(PR)15).对联合治疗的反应也有报道。Wilky和他的同事提出了一项阿西替尼联合彭布罗利珠单抗的单中心II期研究，其中11名患者诊断为ASPS。11名患者中有6名(54.5%)观察到客观缓解，中位PFS为12.4个月.托里帕利单抗(一种抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)抗体)最近的一项I期研究表明，12例ASPS病患者的ORR为25%17).尽管在以前的报告中，抗PD-1治疗在ASPS有显著的益处，但迄今为止的所有研究都调查了所有STS患者的含抗PD-1抗体治疗，而不是仅ASPS治疗。因此，我们进行了这项多中心、单组、II期研究，以评估geptanolimab(一种重组抗PD-1人源化单克隆抗体)在不可切除、复发性或转移性ASPS (Gxplore-005，NCT03623581)患者中的活性和安全性，其给药方案在I期研究(NCT03374007)中确定。

讨论
由于这种疾病的罕见性和临床研究的缺乏，ASPS患者的治疗选择仍然有限。对于转移性患者，抗PD-1治疗具有潜在的临床益处，尤其是对VEGFR-TKIs治疗难治的患者。据我们所知，这项研究代表了首次在不可切除、复发性或转移性ASPS患者中进行的抗PD-1抗体的多中心II期研究。37例患者中有14例(37.8%)获得客观缓解，显著高于化疗预期的10%，表明吉普他利单抗具有有意义的临床益处。值得注意的是，在2名患者中观察到伪进展，随后出现SD，在该队列中没有出现过度进展。
患有实体瘤的患者的总体ORR约为35%(21)，对单一免疫疗法的反应范围为11.2%至70.0%(22).在这项研究中，FAS患者的总体ORR为37.8%，既往治疗患者的总体ORR为39.1%。19名既往接受过VEGFR-TKI治疗的患者的ORR为36.8%，中位无瘤生存期为6.9个月。14名未经治疗的患者的ORR为35.7%，所有这些患者均达到了疾病控制。该研究的中位无瘤生存期为6.9个月，在数值上低于之前对ASPS患者进行舒尼替尼治疗的研究(范围为13-19个月)7, 11, 12)，但与接受帕唑帕尼治疗的患者相当(范围:5.5-13.6个月；参考文献。9, 13).最近，一项研究ASPS患者阿替唑单抗的II期研究报告ORR为32%，与本研究的缓解率相当(23).值得注意的是，在这项研究中，36.8%以前接受过VEGFR-TKI治疗的患者对geptanolimab有反应。这项研究的发现表明，对于VEGFR-TKI治疗失败的不可切除、复发性或转移性ASPS患者，geptanolimab是有效的。
预测患者对抗PD-1抗体的反应对治疗至关重要。总的来说，IHC的PD-L1表达是最广泛使用的方法，有大量的临床有用数据来指导各种实体瘤的抗PD-1治疗。此前，在一项评估阿西替尼加彭布罗利珠单抗治疗晚期肉瘤的II期研究中，所有来自ASPS患者的测试活检样本均为PD-L1表达，IHC检测显示9名患者中有6名(66%)的肿瘤淋巴细胞浸润较高(16).在这项研究中，37名患者中只有11名(29.7%)在肿瘤细胞中呈PD-L1阳性，并且在PD-L1阳性组与CPS截止值为1的阴性组之间没有发现统计学上的显著差异。此外，MSI和TMB也被用作实体瘤ICIs的预后生物标志物，但在这项研究中，所有患者都是低TMB的MSS。尽管ASPS对ICIs很敏感，但这种反应背后的机制仍不清楚。对免疫微环境的进一步研究将对理解反应和抵抗机制至关重要，这将有助于更好地选择患者和优化ASPS患者的免疫治疗。
与VEGFR-TKI治疗相比，Geptanolimab没有显著增加安全性风险。32名(86.5%)患者报告了trae，3名(8.1%)患者报告了等级≥3的trae。在一项帕唑帕尼研究中，所有患者都报告了TRAEs。16.7%的患者报告了3级TRAEs(13).在另一项舒尼替尼对ASPS转移性患者的研究中，AE为100%，53%为3/4级(12).还应注意的是，本研究纳入了7名基线脑转移患者，治疗期间未出现中枢神经系统疾病，而5名基线脑转移ASPS患者中有2名(40%)在接受彭布罗利珠单抗和阿西替尼联合治疗时出现3级癫痫发作(16).
作为一种罕见的疾病，在没有确定的治疗标准的情况下，对于不能切除、复发或转移的ASPS患者，几乎没有治疗选择。因此，尽管存在包括短期随访、有限的样本量和探索性分析的初步结果在内的限制，该研究显示了geptanolimab在该患者群体中有临床意义的活性和可管理的安全性。