作者：王成恒 北京市西城区广外社区卫生服务中心小红庙站

肠促胰素(incretin)是一类在食物营养物质刺激下，由肠道内分泌细胞合成分泌的激素，包括胰高糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌肽（GIP）。GLP-1主要由特定的远端肠道粘膜内分泌细胞L细胞分泌，GIP主要由存在于近端肠道粘膜的K细胞分泌。正常人在进餐后，肠促胰素开始分泌，进而促进胰岛素分泌，以减少餐后血糖升高和波动。但对于T2DM患者，其肠促胰素效应减弱，主要表现为进餐后肠促胰素浓度升高幅度较正常人有所减少，但其促进胰岛素分泌及降血糖的作用并无明显受损。因此肠促胰素可作为T2DM治疗的一个新靶点。DPP-4i使肠促胰素含量维持，α-/β-细胞双调节，以实现血糖稳态，研究显示：DPP-4i（维格列汀）同时升高GLP-1、GIP活性水平，方法：标准晚餐前给予患者（未用药4例，联合二甲双胍3例，联合磺脲类药物4例，联合双胍和磺脲5例）单片维格列汀100mg或者安慰剂，测量血液GLP-1,GIP水平结果：维格列汀能同时升高GLP-1和GIP的活性水平。DPP-4i可以改善T2DM但不影响正常人的肠促胰素作用，方法：对来自四项已发表研究的结果进行重新分析，目的：观察DPP-4i（维格列汀对T2DM患者和糖耐量正常的健康受试者的影响。结果：DPP-4i（维格列汀）可以显著提高T2DM患者的胰岛素分泌水平（P＜0.05），但健康受试组不受影响。早期联合治疗，为主动的血糖管理，减少血糖波动，可针对2型糖尿病多个病理环节，充分发挥降糖药物的作用，更早达标，长期实现血糖控制，临床中，当患者HbA1c高于个体化目标1.5%时，需考虑起始联合治疗，因为大部分口服药的绝对疗效降幅极少超过1%，联用时机：    2017CDS指南：HbA1c≥7.0%考虑联合治疗。联合时机：传统阶梯治疗存在延迟，可主动采取早期联合治疗，传统阶梯治疗可实现血糖达标，无法实现长期控制，血糖控制的难度随时间的增加而增加。主动血糖管理，可以针对2型糖尿病多个病理环节，充分/联合发挥各种降糖药物的作用，更早达到控制目标实现长期血糖控制，减少大剂量单药治疗带来的副作用。2019年9月18日，欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会公布了VERIFY研究结果，同期在线发表于《柳叶刀》杂志。该研究突破了延续多年的二甲双胍起始治疗标准，首次探索和对比了早期联合方案（维格列汀50mg bid联合二甲双胍）与二甲双胍单药起始治疗的长期获益。研究目的：初始治疗采用二甲双胍联合维格列汀与二甲双胍单药起始治疗，在患者血糖耐受性上的对比；探究早期联合治疗的临床获益，即便处于早期轻度高血糖的阶段，采用维格列汀与二甲双胍进行更积极的早期联合治疗有助于实现长期稳定的血糖控制，且不增加低血糖及体重增加风险。该研究突破了以往阶梯治疗的局限，有助于优化新诊断糖尿病人群的治疗路径。两种药物联合，有助于延缓β细胞功能的衰退，延迟起始胰岛素治疗的时间，还可实现机制互补和协同。uT2DM患者的胰岛β细胞功能会产生进行性衰退。从糖毒性的角度来说，早期联合治疗非常有必要。VERIFY研究表明，维格列汀与二甲双胍早期联合治疗并不增加低血糖及体重增加的风险。u在已获批上市的DPP-4i早期联合循证医学证据中，目前只有维格列汀进行了该项试验。尚不能将结论推广至全部DPP-4i。首诊即起始维格列汀+二甲双胍二联治疗，相比单药起始的阶梯治疗，血糖控制更持久，显著降低治疗失败风险。二甲双胍的主要不良反应为胃肠道反应。有二甲双胍禁忌证或不耐受二甲双胍的患者可根据情况选择胰岛素促泌剂、α⁃糖苷酶抑制剂、TZD、DPP⁃4i、SGLT2i或GLP-1RA。二联治疗的药物可根据患者病情特点选择：如果患者低血糖风险较高或发生低血糖的危害大（如独居老人、驾驶者等）则尽量选择不增加低血糖风险的药物。老年指南：基于良好安全性，一级推荐DPP-4i单药治疗老年T2DM。2021版中国老年糖尿病诊疗指南，进行健康状态综合评估，制定个体化血糖控制目标及血糖管理策略未达分层血糖控制目标全程生活方式干预。健康状态综合评估结果为良好（Group 1）和中等（Group 2）的老年患者选用非胰岛素药物治疗路径。