疲惫是生活中一种不可避免的状态。就像刚刚跑完26英里的马拉松选手，在高温下长时间没有饮水的灌木；狗在放羊后会筋疲力尽，鸟儿在飞行和歌唱一天之后，也会感觉疲惫。对于免疫系统的“主力军”T细胞来说也是如此——它们在长期运转之后也同样会精疲力竭。

随着越来越多的科学家开始关注T细胞因过度疲劳而无法继续正常工作这一异常现象，一个国际研究团队发现了一种方法，可以扭转T细胞这种疲劳的状态，这种方法或许可以真正达成让那些被细菌或被肿瘤细胞击倒后变得疲惫不堪的细胞“战士”重振旗鼓的目的。

T细胞衰竭是指慢性抗原刺激引起的T细胞功能障碍。抗原是来自感染源或肿瘤细胞的蛋白质，被健康的T细胞识别为外来的危险入侵者。当病毒、细菌或其它的有害人体的细胞入侵时，是T细胞就会竭尽全力构建免疫屏障，对抗抗原，以消灭入侵者。

然而，当T细胞做出强有力的、持续的反应时就有可能导致瘫痪，甚至会导致致命的后果。T细胞通过它们的受体——T细胞受体，也被称作TCR，对外来抗原产生反应。受体通过有效的信号传导能力识别并且应答抗原。但是抗原对TCR的过度刺激会破坏T细胞信号，耗尽TCR有效应侵略者的能力。这种过度刺激主要在持续性感染中很常见。

在一项由美国和日本科学家参与的联合调查中，研究人员对T细胞衰竭做了深入研究，尽力找出衰竭发生的根本原因和具体是在什么时候出现衰竭的。此外，他们还发现了一种嵌入T细胞表面的非常重要的蛋白，这是一种跨膜蛋白，可以作为T细胞衰竭的标记。科学家们发现，在普遍疲劳的情况下，这种名为Tim-3的跨膜蛋白竟然可以奇特地表示T细胞衰竭。

这种跨膜蛋白的存在是一个强有力的证据，表明持续和压倒性的抗原暴露会导致TCR信号通路衰竭，甚至大量T细胞都会因此缺失。这些“战士”在与一个不易被轻易击倒的敌人战斗的持续压力下会变得筋疲力尽。

“因为跨膜受体Tim-3在精疲力竭的T细胞上大量增加，它被认为可以抑制T细胞的激活，并被认为是恢复抗肿瘤反应的治疗靶点，”Lawrence P. Kane和Shunsuke Kataoka博士解释说，他们是这篇论文的主要作者，也是这次T细胞衰竭的主要研究者。这项发现被发表在《Science Signaling》杂志一篇题目为“The costimulatory activity of Tim-3 requires Akt and MAPK signaling and its recruitment to the immune synapse”的文章中：

Lane是匹兹堡大学的一名研究员，Kataoka 是该大学的研究生，同时也是日本静冈市旭化成制药公司的职员。他们与匹兹堡大学的一个多学科团队合作，发现Tim-3不仅可以作为T细胞衰竭的标记，而且令人惊讶的是，它还能刺激一些衰竭的T细胞恢复信号传递的功能。

通过使用各种成像技术,这个国际团队最终证实了T细胞免疫突触利用Tim-3对抗病原体,临界点的T细胞和抗原递呈细胞之间的接触,比如树突状细胞的接触面。

由于Tim-3的影响，部分TCR的信号增强可在下游恢复。尽管恢复了，但显然还不足以重振疲惫的T细胞大军。但现在我们了解了一些T细胞是如何复活的，从理论上讲，用药物促进这种干预应该是可行的。

对T细胞衰竭的研究在历史上并不是第一次。这方面的有一些研究还可以追溯到近30年前，例如，1993年的一项动物研究检查了病毒在急性感染的免疫小鼠中的持久性。研究人员发现，病毒持续存在导致抗病毒细胞毒性效应T细胞衰竭。

尽管免疫学家最初描述了T细胞衰竭是对慢性病毒感染的反应，但他们发现，T细胞对癌症的强大反应也会导致TCR失调。

在不同的T细胞亚群中已经有充分的证据证明细胞衰竭。大量的研究致力于CD8+ T细胞，特别是被称为细胞毒性T细胞的亚群，它在破坏癌症或病毒感染的细胞方面至关重要。CD4+ T细胞也被证明在慢性感染后出现功能性无反应。

对抗长期渗透者的行为会不可逆转地削弱T细胞的原有的能量。当T细胞被卷入一场对抗传染病病原体的战斗时，这种特点尤其明显。这些传染病事关重大的公共卫生问题:乙型肝炎和丙型肝炎，或人类免疫缺陷病毒HIV。

除了Lane、Kataoka和匹兹堡大学团队的研究，最近发表在《Nature Immunology》杂志上的两项研究深入探讨了T淋巴细胞衰竭的可能原因，并提出了扭转这种状况的可能方法。虽然Lane和Kataoka认为再次激活T细胞可以重新启动抗肿瘤反应，但波士顿麻省总医院的一个团队正在研究是否可以重新激活因病毒疾病而受损的T细胞。

马萨诸塞州综合医院的Georg M. Lauer博士发起了一项研究，调查丙型肝炎感染导致的T细胞疲劳。在他研究的患者接受治疗并治愈后，Lauer和他的同事发现，精疲力竭的抗病T细胞发生了转变，使它们看起来像记忆T细胞，这表明抗病毒治疗可能在T细胞转化中发挥了作用。然而，研究发现，这些细胞的功能不如真正的记忆T细胞。

Lauer在一份声明中说:“一项更肤浅的研究可能被解释为真正的恢复，而实际上决定T细胞功效的关键参数并没有改变。”他补充说，不同的用药时间可能对保留T细胞有更强的影响。

“我们目前正在研究，在感染的急性期，而不是多年以后，用直接作用的抗病毒疗法治疗HCV，是否会导致T细胞的完全记忆分化。如果正确的话，这可能表明在慢性感染的早期有一个短的机会窗口来保护T细胞的功能。

Lane和Kataoka认为Tim-3增加的丰度是耗尽T细胞的生物标记物，他们认为这是一个潜在的治疗靶点。科学家们说，通过药物靶向Tim-3重新启动信号的能力，理论上T细胞可以恢复抗肿瘤活性。

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