作者：李冬华 北京航天总医院

神经纤维瘤病是一种遗传性神经外胚叶异常性疾病。属常染色体显性遗传，发病为神经纤维瘤蛋白基因或神经纤维瘤蛋白-2基因突变导致神经外胚叶发育异常所致。

一、病因与发病机制

神经纤维瘤病是常染色体显性遗传病。NF1其致病基因位于常染色体17q11.2。在发病者，此染色体位点缺失，致使患病者不能产生相应的蛋白-神经纤维瘤蛋白。神经纤维瘤蛋白是一种肿瘤抑制因子，通过加快降低原癌基因p21-ras(在细胞内有丝分裂信号传导系统中起主要作用)的活性从而减缓细胞增生。NF2致病基因定位于常染色体22q11.2。患病者此基因位点缺失，致使患者体内不能产生雪旺氏细胞瘤蛋白。该蛋白是否是抑癌基因及其作用机制目前尚不清楚。但它可能在细胞周期的运行、细胞内及细胞外信号传到系统中

起作用。神经纤维瘤由雪旺氏细胞和成纤维细胞组成。其细胞外机制嵌入神经束膜细胞、轴突和肥大细胞。丛状神经纤维瘤病和皮肤神经纤维瘤病的细胞组成相同。但是丛状神经纤维瘤病有更为广泛的细胞外基质，而且往往含有丰富的血管网。神经纤维瘤病和累计多个神经或神经束，向周围结构延伸从而导致相应的功能障碍及软组织和骨结构的增生。从状神经纤维瘤病偶尔会恶变成纺锤细胞瘤(周围神经鞘恶性肿瘤)。每种细胞类型在神经纤维瘤病的发生、发展过程中扮演的角色仍不清楚。

二、临床表现

1.皮肤症状(1)几乎所有病例出生时可见皮肤咖啡斑，形状大小不一，边缘不整，不凸出皮面，好发于躯干非暴露部位;青春期前6个以上>5mm皮肤咖啡斑(青春期后>15mm)具有高度诊断价值，全身和腋窝雀斑也是特征之一。

(2)大而黑的色素沉着提示簇状神经纤维瘤，位于中线提示脊肿瘤。(3)皮肤纤维瘤和纤维软瘤在儿童期发病，主要分布于躯干和面部皮肤，也见于四肢多呈粉红色，数目不定，大小不等，多为芝麻、绿豆至柑橘大小，质软:软瘤固定或有蒂触之柔软而有弹性:浅表皮神经的神经纤维瘤似珠样结节，可移动，可引起疼痛、压痛放射痛或感觉异常;从状神经纤维瘤是神经干及其分支弥漫性神经纤维瘤，常伴皮肤和皮下组织大量增生，引起该区域或肢体弥漫性肥大，称神经纤维瘤性象皮病。

2.神经症状

约50%的患者出现神经系统症状，主要由中枢、周围神经肿瘤压迫引起，其次为胶质

细胞增生、血管增生和骨骼畸形所致。(1)颅内肿瘤听神经瘤最常见，双侧神经瘤是NF2的主要特征，常合并脑膜脊膜瘤多发性脑膜瘤、神经胶质瘤、脑室管膜瘤、脑膜膨出及脑积水、脊神经后根神经鞘瘤等视神经、三叉神经及后组脑神经均可发生，少数病例可有智能减退、记忆障碍及癫痫发作等。

(2)椎管内肿瘤脊髓任何平面均可发生单个或多个神经纤维瘤、脊膜瘤，可合并脊柱畸形、脊髓膨胀出和脊髓空洞症。

(3)周围神经肿瘤周围神经均可累及，马尾好发，肿瘤呈串珠状沿神经干分布，如突然长大或剧烈疼痛可能为恶变。

3.眼部症状

上睑可见纤维软瘤或丛状神经纤维瘤，眼眶可扪及肿块和突眼搏动，裂隙灯光可见虹膜粟粒橙黄色圆形小结节，为错构瘤，也称Lisch结节，可随年龄增大而增多，是NF1特有的表现。眼底可见灰白色肿瘤，视乳头前凸;视神经胶质瘤可致突眼和视力丧失。

4.常见的先天性骨发育异常

包括脊柱侧凸、前突和后凸畸形、颅骨不对称、缺损和凹陷等。肿瘤直接压迫可导致骨骼改变，如听神经瘤引起内听道扩大，脊神经瘤引起椎间扩大、骨质破坏:长骨、面和胸骨过度生长、长骨骨质增生、骨干弯曲和假关节形成也较常见;肾上腺、心、肺、消化道及纵隔等均可发生肿瘤。

三、诊断与鉴别诊断

1.诊断标准

1987年美国准:

NF1 :

(1)6个或以上的咖啡斑，青春期前最大直径5mm以上，青春期后15mm以上。

(2)2个或以上任意类型神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤。

(3)腋窝或腹股沟褐色雀斑。(4)视神经胶质瘤。

(5)2个或以上 Lisch 结节，即虹膜错构瘤。

(6)明显的骨骼病变:如蝶骨发育不良，长管状骨皮质菲薄，伴有假关节形成。

(7)一级亲属中有确诊NF1的患者:

上述标准符合2条或以上者可诊断NF1NF2:

(1)双侧听神经瘤。

(2)有NF2家族史(一级亲属中有NF2患者)，患单侧听神经瘤。

(3)有NF2家族史(一级亲属中有NF2患者)，患者有以下病变中的2种:神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、雪旺氏细胞瘤、青少年品状体后囊混浊。上述标准符合1项即可诊断NF2。