肿瘤治疗药物“有效——耐药——换药——耐药”，这种循环是极为折磨人的。

为什么会耐药？

基因等遗传学的改变

比如出现新的耐药基因变异，这时，可以通过更换药物或联合其他药物控制肿瘤。前提是能测出是哪些基因发生了突变。

然而，很多基因检测公司的测试结果不靠谱。我强烈鄙视出假报告的基因公司，可谓图财害命。

另外，病人的血液基因检测会因灵敏度问题测不出来。还有一些基因变异，现有DNA测序技术测不出来。

肿瘤微环境

肿瘤病灶周围有各种其他细胞，导致免疫细胞和药物分子无法精准打击癌细胞。

这种情况下，检测基因突变是找不到耐药基因突变的。这也是为什么现在会用靶向药和抗血管生成药贝伐单抗联合控制耐药。

肿瘤异质性

这种情况，肿瘤病灶看似是一小块，但里面有各种癌细胞，对药物敏感的细胞用药后死掉，而有些癌细胞则用药无效，越长越大。

图：复杂的肿瘤病灶

肿瘤耐药怎么办？

关于肿瘤治疗药物耐药，肿瘤学家有两种观点。

激进派

主张尽最大可能消除最多的癌细胞，减轻肿瘤负荷，即CT显示肿瘤病灶缩小。

坚持这一理念的肿瘤学家认为，即使肿瘤复发，最大化消灭肿瘤细胞也是好的，因为这样会延迟进展，增加患者的生命时间。

这种方法有时可以成功，甚至可以治愈。比如耐药癌细胞的比例很小，可能会被治疗过程中的附带效应杀死，所谓的“躺枪”。

但失败的也很多，肿瘤病灶即便是缩小了很多，但是会很快反弹性生长，表现为耐药。

怀柔派

运用进化论和生态学理论，以控制癌细胞的数量。当然，如果能控制癌细胞的种类就更厉害了，不过目前实现不了。

肿瘤病灶里有各种癌细胞，这些癌细胞互相竞争氧气和营养。怀柔派主张不要用药把癌细胞都赶尽杀绝，让对药物有效的留存一定数量，与那些“对药物治疗无效”的癌细胞进行竞争。

这里比较典型的是前列腺癌的“适应性疗法”。就是只使用药物将肿瘤病灶负荷缩小50%，然后停药等着肿瘤长大到治疗前的样子，然后再次使用药物。

一项临床试验显示，这大大增加了病人的生存时间。

怀柔派通过药物“管理癌细胞耐药”，如果治疗失败，那所有对药物敏感有效的癌细胞都会被杀死，无法牵制和拖住“超级耐药癌细胞”，很快肿瘤将会报复性生长。

那么，对于“尝试治愈癌症”与“管理癌症耐药”之间该如何选择呢？

『激进』还是『怀柔』？

这注定是一个将长期继续研究的问题。目前我们只能是尽量做好能做的。具体有下面两个步骤：

1) 量化“治愈的可能性”与“耐药性管理对病情进展的影响”，尽量评估一个接近真相的数值，而不是凭靠主观感觉。

2) 确定如何评估“治愈”和“延迟病情进展”。需要从多个维度来看。评估很重要，将影响治疗决策的制定，甚至影响新药临床实验设计。

注意！怀柔政策有个比较大的风险，对药物敏感的癌细胞可能会发生突变，变成新的耐药癌细胞。

因此，只有当癌细胞之间的竞争抑制超过了“新产生耐药突变”的速度，才能控制肿瘤。肿瘤的进化与耐药控制非常复杂，切忌乱用。

激进派有可能一劳永逸，也可能很快失败。而怀柔派也可能失败，肿瘤很快进展，但是如果成功，则可以将肿瘤控制很长时间。

如何选择这两种方式？

可分别评估，看肿瘤病情进展的时间以及相应的比例，进行比较选择最适合的方式。

如上图，主要是分两种情况。综合多种评估指标，如果治愈肿瘤的可能性越大，可用激进治疗策略。如果评估后彻底治愈希望不大，则选择怀柔治疗政策。

第一种情况：

如果肿瘤患者评估后，认为使用怀柔治疗会导致较早的病情进展，比如全身多处转移，患者体感不好，出现比较严重的症状。

这种情况下就统一使用“肿瘤激进疗法”，以最大、最快、最狠地杀灭肿瘤病灶，必要时候可以配合其他药物以进行联合治疗。

第二种情况：

使用怀柔政策不会导致病情较早进展，这就需要考虑管理癌症耐药，使用怀柔政策可延长生命。

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基因检测，助力选择

检测和诊断肿瘤的手段其实并不多。

影像学检查评估肿瘤病灶大小；分子生物学诊断评估肿瘤病灶的基因突变，尤其是肿瘤病灶基因突变的种类、数量和丰度。

而偏偏大家常常忽视基因检测。

图：基因突变与肿瘤治疗策略之间的选择

如果肿瘤的基因突变比较多，属于高突变种类的肿瘤，也就是异质性比较强，治疗过程可以更换药物，一般使用“激进派肿瘤治疗策略”较好。获得一个较长的无进展生存时间，比如3年或5年。

如果二代基因测序发现基因突变的数量和种类较少，属于低突变的状态，而且突变丰度较高。这时使用“怀柔派肿瘤治疗”策略往往较好。

如果，肿瘤基因突变处于中间状态，就需要结合其他情况进行评估，如：肿瘤病灶大小，位置，患者体感，肿瘤耐药进展后是否还有其他药物等。

综上，晚期癌症的治疗方式，目前可分为激进派和怀柔派。可以根据肿瘤用药后是否会快速进展，肿瘤基因突变的种类和数量，肿瘤突变负荷等，进行评估选择治疗方式。

参考文献

1、Elsa hansen, et al., Evolutionary Applications. 2020;13:1660–1672.

2、Neil Vasan, et al., Nature. 2019 Nov;575(7782):299-309.