临床肿瘤学治疗策略的每一次颠覆与重塑，皆源于高质量循证医学证据对既往认知盲区的深刻洗礼。面对间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）复杂的异质性克隆演进与日益漫长的生存预期，如何通过科学的排兵布阵实现患者总体生存获益的绝对最大化，始终是国际肺癌学界激烈交锋的核心议题。长期以来，囿于对全局生存的保守估计与对后线无药可用的担忧，部分临床实践仍受制于“保留后手”的传统序贯博弈，试图通过将三代强效药物留作底牌来为后续治疗预留退路。

然而，随着2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上洛拉替尼CROWN研究7年随访数据的重磅披露，完整结果亦同步在线发表于国际顶级肿瘤学期刊《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology，影响因子：65.4），以及真实世界中后线治疗的极高脱落风险被深刻揭示，这种被动防守的策略正面临前所未有的严峻挑战。本届ASCO年会上，洛拉替尼组的中位无进展生存期（PFS）一举超越84个月且仍未达到，降低疾病进展或死亡风险81%（HR=0.19）；7年PFS率达55%，成为首个且目前唯一中位PFS突破7年的ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）¹。 树立了晚期肺癌靶向治疗史上的重要循证里程碑。这一核心数据表明，当单药一线干预能够将PFS推向近十年的“颠覆性”远期获益时，临床医师的全局管理思维亟需向“早期强化干预”与“前置规范化管理”作科学转型。为了深度剖析一线治疗序贯策略的优化及长程安全管理的底层逻辑，【肿瘤资讯】特邀南昌大学第二附属医院刘安文教授接受专访，共绘晚期肺癌向“临床治愈”迈进的慢病化全程管理新生态蓝图。

刘安文 教授

南昌大学第二附属医院

二级主任医师、教授、博士生导师

南昌大学第二附属医院肿瘤综合诊治中心主任

南昌大学第二附属医院肺癌专病中心主任

南昌大学第二临床医学院肿瘤教研室主任

江西省医学会肿瘤内科学分会主任委员

江西省抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会主任委员

江西省研究型医院学会肿瘤学分会主任委员

江西省医学会肿瘤学分会第六届委员会副主任委员

江西省抗癌协会第六届理事会副理事长

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员

中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员

中国抗癌协会第一届非小细胞肺癌专委会常务委员

中国抗癌协会第一届免疫治疗专业委员会常务委员

中国抗癌协会第二届神经内分泌肿瘤专业委员会常务委员

中国抗癌协会肿瘤放射防护专业委员会常务委员

中国抗癌协会恶性间皮瘤专业委员会常务委员

中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专业委员会常务委员

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专业委员会常务委员

中国医药卫生事业发展基金会肿瘤症状管理委员会 常务委员

中国抗癌协会第三届肿瘤支持治疗专业委员会委员

中国抗癌协会第七届肿瘤内科学专业委员会委员

中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会肺癌学组委员

定义长生存新高度：CROWN研究7年PFS突破的临床价值

刘安文教授：科学评价一项靶向治疗方案的里程碑式意义，必须建立在长期、稳定且可重复的无进展生存数据基础之上。本次ASCO年会上，CROWN研究最新公布的7年生存随访数据再次拓宽了学界对晚期实体瘤单药靶向治疗获益时间的认知边界。本次数据更新时，洛拉替尼组中位PFS超越84个月，疾病进展或死亡风险降低81%（HR=0.19, 95%CI: 0.13-0.26）；7年PFS率达55%。这一数据使洛拉替尼再次刷新了在晚期NSCLC领域最长的无进展生存记录。

通过对CROWN研究长期生存曲线的剖析可以发现，在洛拉替尼组中，24个月时未发生PFS事件的患者，在第7年时维持无进展生存的概率高达79%² 。这种长期且极其平稳的“高位长尾效应”，表明洛拉替尼不仅在治疗初期具备强大的肿瘤抑制深度，更能为过半数的患者建立起极具高位的无进展生存平台。这证明洛拉替尼的一线普适性与稳定性经受住了长期高强度随访的考验，为“一线定终局”的临床决策提供了坚实的循证医学支撑。

CROWN研究7年随访意向性治疗（ITT）人群PFS Kaplan-Meier曲线

解码超长PFS的核心机制：从小分子大环结构到长期获益持续转化

刘安文教授：洛拉替尼之所以能够在一线治疗中取得突破性的长期无进展生存数据，其根本驱动力在于其独特的药物分子结构设计。作为一种通过结构优化研发的第三代强效泛ALK抑制剂，洛拉替尼采用了独特的小分子“大环酰胺”空间构象。这一紧凑且富含刚性的空间构象直接赋予了其“易穿越、广覆盖、强抑制”三大核心药理学特性。其一，洛拉替尼优化后的高亲脂性大环结构使其成功规避了血脑屏障上P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）介导的药物外排作用，实现了高达96%的脑脊液穿透率。这种强效的入脑机制和颅内药物高暴露，带来了卓越的预防与控制脑转移效能³,⁴ 。 其二，其紧凑的大环结构使其受空间位阻的影响极小，能够广泛覆盖包括G1202R、G1269A在内的多种一二代TKI耐药突变位点，从源头上延缓并切断了耐药克隆的进化路径³。 其三，洛拉替尼对ALK激酶结构域的ATP结合口袋具有极高的亲和力，其半数抑制浓度（IC50）显著低于前两代药物，在体内其能够在极低浓度下实现对肿瘤细胞的强效压制³ 。

正是这三者共同作用，才在临床层面转化为“预防脑转移、预防ALK靶点内耐药、持续深度缓解”三大核心能力。在预防脑转移方面，此次7年随访数据显示，在ITT人群中，洛拉替尼组中位IC-TTP仍未达到，颅内进展风险降低94%（HR=0.06）；7年无颅内进展率高达92%；且治疗30个月后未再出现任何新发颅内进展事件¹。 鉴于随访 5 年时亚洲亚组已实现 0% 新发脑转移，故该亚洲人群 0% 新发脑转移的数据优势保持至 7 年。¹针对基线无脑转移的患者，其长期的颅内保护屏障被证实具有史无前例的预防效果，深度改写了晚期ALK阳性NSCLC极易走向脑转移进展的疾病自然史。

CROWN研究7年随访ITT人群至颅内进展时间Kaplan-Meier曲线

此外，有研究显示，在ALK-TKI多线治疗后ALK复合突变发生率可达约30%，且对后续治疗敏感性降低，从而限制整体疗效⁵。本次更新的CROWN研究7年随访的ctDNA分析中，一线使用洛拉替尼治疗未发现新的ALK靶内耐药，提示其在一线阶段即可实现对ALK靶内耐药通路的广谱覆盖与有效抑制，从源头预防ALK靶内耐药突变的发生¹,³,⁴ 。最后，7年随访显示，洛拉替尼组客观缓解率（ORR）高达81%，中位缓解持续时间（DoR）超过84个月仍未达到¹ 。既往CROWN研究的事后分析已揭示，在使用洛拉替尼治疗后，80%的患者靶病灶缓解深度（DepOR）超过50%，且肿瘤缩小得越显著，患者的PFS就越长。正是这种深度且持久的缓解能力，将中位PFS锁定在7年以上，意味着更彻底的肿瘤清除转化为更长、更稳定的PFS获益⁶ 。

洛拉替尼治疗结束时ctDNA潜在耐药机制图谱——未检出新发ALK耐药突变

重塑ALK治疗新格局：从序贯治疗路径到“3+X”前移强化升级

刘安文教授：面对CROWN研究长达7年且中位PFS持续攀升的震撼数据，临床医师的处方决策必须完成一场从“被动应对”向“主动规划”的深刻演进，真正确立 “一线定全局”的战略高度。“3+X”模式正在成为、也应当成为大多数 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的标准治疗路径。洛拉替尼凭借其单药一线的强效压制实力，即可达到近十年的预测中位PFS。对于大多数患者而言，若采用以洛拉替尼为起点的“3+X”序贯治疗模式，相较于传统的“2+3”模式，能够为患者额外带来近五年的长生存时间，其累积PFS有望长达12.3年（147.0个月）⁷ 。在既往的诊疗惯性中，部分临床医生倾向于采用“2+3”的序贯治疗模式，即一线使用二代药物，将强效的三代药物洛拉替尼保留至后线。

然而，二代ALK-TKI一线治疗在临床实践中仍面临三大现实困境。一是后线治疗“断层”风险：大量严谨的流行病学统计与真实世界研究表明，如果在一线采用二代ALK-TKI药物，约有高达44%的患者在疾病进展后，会因为肿瘤爆发性进展、体能状态的急剧恶化或器官功能衰竭，而永远失去接受后线三代药物治疗的宝贵机会⁵ 。二是脑转移风险：即使基线无脑转移的患者，二代ALK-TKI一线治疗后，仍有20%会在5年内发生颅内进展⁸ 。三是ALK靶内耐药风险：二代ALK-TKI治疗后常出现G1202R等耐药突变，在多线序贯治疗的背景下，复合突变发生率可达30%，限制了后续药物的选择与疗效⁹。相比之下，洛拉替尼一线治疗可有效规避上述风险——洛拉替尼亚洲亚组基线无脑转移人群可实现7年0%新发脑转移；7年随访时未检测到ALK靶内耐药，且耐药后仍有多种序贯方案可用¹ 。

这种"好药先用"的理念正逐步获得越来越广泛的临床认同，并与此前发布的离散选择实验（DCE）研究结果高度契合。该项聚焦中国ALK阳性转移性NSCLC患者偏好的研究显示， 在选择一线治疗方案时，PFS（相对重要性指数RI=58.13%）是患者最为关注的核心决策要素，其次是"降低脑转移风险"（RI=13.04%） ¹⁰。 CROWN研究7年随访数据进一步巩固了洛拉替尼作为优选一线治疗标准的地位，为ALK阳性晚期NSCLC患者带来长期、显著的临床获益。基于这一里程碑数据，ALK阳性晚期肺癌患者的长期生存正迈向"展望十年、走向治愈"的新时代。

需要指出的是，"好药先用"的临床决策须建立在充分个体化评估的基础之上。对于总体状况良好、预期可耐受长期治疗的患者，一线启用洛拉替尼在PFS获益与颅内保护方面均有高级别循证证据支持；而对于老年患者、合并高脂血症、高血压、糖尿病等代谢性基础疾病或存在认知功能障碍的特殊人群，则更需在治疗启动前完善基线评估：包括神经系统评估、脑部MRI、心血管功能及血糖、胆固醇、甘油三酯检测，同时审查合并症与合并用药，防范潜在的药物相互作用；并在治疗全程定期监测上述指标，事先向患者及家属充分告知预期疗效及可能出现的不良事件与评估频率，帮助其及时识别与报告，从而实现药物的最佳管理。这一系统性的前置管理策略，正是确保洛拉替尼长期治疗可持续性、使更广泛患者人群从中获益的关键所在。

结语

纵观整个晚期 NSCLC 精准诊疗的发展脉络，洛拉替尼CROWN研究7年随访数据的揭幕，不仅是靶向治疗领域一次技术与数据的重大突破，更是现代肿瘤学向“临床治愈”迈进的历史性跨越。对于大多数患者而言，“3+X”一线定全局的破局策略，以及随之而来的前置化精细健康管理体系，将有望助力患者得到更好的治疗结局。面向未来，随着精准医疗理念的不断深化与多学科系统性干预的全面融合，我们坚信，将会有越来越多的肺癌患者在科学护航下跨越疾病的阴霾，向愈而行，共同见证并拥抱真正意义上的多维临床治愈新生态。

南昌大学第二附属医院肺癌专病中心是江西省最早成立的肺癌专病中心。中心成立于2024年8月21日，旨在为肺癌患者提供一站式、全病程、高质量的医疗服务。2017我科肺部肿瘤为江西省重点专科并获得第十三批江西省医学领先学科建设计划项目资助。2020南昌大学放射性心脏损伤研究所获批成立并获国家放射与治疗临床医学研究中心核心单位。2022年依托国家区域医疗中心建设，肿瘤获批建设专业之一。2023年获批国家临床重点专科建设项目。

南昌大学第二附属医院肺癌专病中心涵盖了胸外科、胸部肿瘤内科、胸部肿瘤放疗科、胸部肿瘤危重症医学科、影像科、病理科等学科专业，以多学科综合诊疗（MDT）为核心，致力于为每位患者提供精准、高效的诊疗服务。同时，依托国家区域医疗中心建设项目和南昌大学放射性心脏损伤研究平台，获批肺癌诊治江西优秀示范中心、肺结节诊治中心、Ⅲ期肺癌示范中心、早期肺癌筛查中心等，对推动区域内乃至全国的肺癌诊疗规范化、精准化具有重要影响。

参考文献

1. Shaw AT, Solomon BJ, Felip E, et al. Lorlatinib versus crizotinib as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small cell lung cancer: 7-year update from the phase 3 CROWN study. Annals of Oncology. DOI: 10.1016/j.annonc.2026.05.692.

2. Lorlatinib vs crizotinib as first-line treatment for advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 7-year update from the phase 3 CROWN study. ASCO suppl 16; abstr 8502 2026.

3. Johnson TW, Richardson PF, Bailey S, et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J Med Chem 2014;57(11):4720-44. (In eng). DOI: 10.1021/jm500261q.

4. Mok TSK, Wang IM, Soo RA, et al. 1981P Longitudinal methylation- vs genomic-based circulating tumor DNA molecular response analysis in patients with ALK+ advanced non-small cell lung cancer treated with lorlatinib in the CROWN study. Annals of Oncology 2025;36:S1051-S1052. DOI: 10.1016/j.annonc.2025.08.2605.

5. Bauman JR, Liu G, Preeshagul I, et al. Real-world treatment sequencing and effectiveness of second- and third-generation ALK tyrosine kinase inhibitors for ALK-positive advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2024;195:107919. (In eng). DOI: 10.1016/j.lungcan.2024.107919.

6. Campelo RG, Schulz C, Min YJ, et al. Depth of response and progression-free survival in patients with advanced ALK-positive non–small-cell lung cancer treated with lorlatinib. Journal of Clinical Oncology 2025;43(16_suppl):8589-8589. DOI: 10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.8589.

7.Le H, Rifi N, Williams T, Bloudek L, Ramsey S. P3.12.19 Optimizing Treatment Sequencing to Maximize Survival in ALK+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Modeling Study. Journal of Thoracic Oncology 2025;20(10):S471-S472. DOI: 10.1016/j.jtho.2025.09.881.

8. Liu G, Abrahami D, Ramachandran P, et al. Real-world incidence, prevalence, and clinical impact of brain metastases in patients with ALK-positive metastatic non–small cell lung cancer treated with first-line ALK tyrosine kinase inhibitors. Lung Cancer 2026;212:108858. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2025.108858.

9. Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, et al. Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discov 2016;6(10):1118-1133. (In eng). DOI: 10.1158/2159-8290.Cd-16-0596.

10. Han B, Shao J, Tian P, et al. Patient preference for first-line treatments of ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer: A discrete choice experiment. Journal of Clinical Oncology 2025;43(16_suppl):11103-11103. DOI: 10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.11103.