作者：周俊阁 北京市海淀医院

急性缺血性卒中(AIS)作为脑血管病的最常见类型,在我国每年新发病例数可达200万,呈高发病率、高致残率、高复发率、高病死率,严重威胁人类生命健康。其病因较为复杂,可能与动脉粥样硬化、血脂异常、血流动力学改变、血液成分改变等有关。中华医学会神经病学分会指南推荐根据脑卒中的病因学进行 TOAST分型(TOAST), TOAST分型是国际公认对缺血性脑卒中病因学诊断的首选标准,该分型标准参1993年Adams学者提出的病因分型法,将AIS患者病因分为5型:大动脉粥样硬化型(LAA)、心源性梗死型(CE)、小动脉闭塞型(SAO)、其他明确原因型(SOE)、不明原因型(SUE)五种类型,不同亚型的病因、危险因素、病灶分布及病情严重程度均不同,治疗方案的选择上也有差异,临床早期明确分型对患者治 疗及预后至关重要。
本文主要介绍大动脉粥样硬化型(LAA)、心源性梗死型(CE)、小动脉闭塞型(SAO)三种类型的治疗：
1、LAA型脑梗塞的急性期治疗：LAA 型脑梗塞是我国缺血性卒中最多见的一种, 其诊断标准为:通过血管影像学检查发现与脑梗死神经功能缺损相对应的颅内外大动脉闭塞或狭窄(狭窄≥动脉横断面的50%),并且有至少一个以上危险因素或动脉粥样硬化证据。LAA患者主要脑动脉及皮质支均发生不同程度的粥样硬化病变,病灶部位多位于髓鞘丰富的脑叶与基底节,并具有血管堵塞的临床表现,脑组织损伤体征明显,提示其神经损伤程度及慢性炎症程度可能更严重,但这种长期作用可使机体产生大量血管内皮生长因子、促进缺血区域新生血管的形成,病灶周围侧枝循环较丰富。
对LAA型AIS患者静脉溶栓效果较好,对符合静脉溶栓标准的 LAA 型缺血性脑卒中患者,表现为致残性卒中的成年 AIS患者各项研究及指南均推荐溶栓治疗,不论年龄和严重程度如何,阿替普酶静脉溶栓大多能获益,因此在临床工作中,对于经过筛选符合条件的 AIS患者,在充分告知获益及风险的情况下都应积极静脉溶栓治疗。静脉溶栓的有效性是建立在血管早期再通的基础上,而血管早期再通可能因血栓大小、成分及来源而异。CE 型缺血性脑卒中患者静脉溶栓后症状性颅内出血(sICH)发生率明显高于LAA 型缺血性脑卒中患者,且溶栓后3个月的临床转归较差。理论上,富含纤维蛋白的心源性栓子较富含红细胞的动脉粥样硬化性栓子更易溶解,但现有的研究得出了相反的结论。对于 LAA 所致的大血管闭塞性脑卒中,因其是慢性闭塞过程,侧支循环较为丰富, 静脉溶栓效果较好。对 CE 所致的大血管闭塞型脑卒中,发病即达高峰,死亡率及出血率均较高,溶栓效果及预后仍存在较大争议,临床工作者对CE型缺血性脑卒中患者是否应该静脉溶栓决策始终存在疑惑。目前多项研究表明,年龄偏大、静脉溶栓后24hNIHSS评分偏高是预后不良的独立危险因素,而TOAST病因学分型与预后不良并无相关性。
对于溶栓后的24h内的抗栓治疗风险尚不明确, 国内外指南及共识仍建议溶栓后24h后复查头颅CT 排除出血后才进行后续的抗栓治疗,且在 LAA 型脑梗塞的急性期不建议抗凝治疗来预防早期卒中复发、阻止神经功能恶化或改善预后。
2、CE型脑梗塞的急性期治疗：心源性卒中(Cardioembolismstroke)是指来自心脏和主动脉弓的栓子通过体循环导致脑动脉栓塞引起相应脑功能障碍的临床综合征,心源性栓塞造成的卒中占缺血性卒中的14%~30%,隐源性卒中(占缺血性卒中的25%)的机制也推测为心源性栓塞所致,与其他病因所致的缺血性卒中相比,其病情程度相对更重、预后更差、复发率更高。其防治策略较动脉粥样硬化等原因所致卒中有很大不同,心源性卒中多存在明确的心血管系统基础疾病或危险因素,其中70%存在心房颤动。但目前临床上对心源性卒中的防治仍存在认识不足、治疗不规范等问题,心源性卒中的致残率、死亡率仍居高不下。参照国内外近年来的相关临床研究及更新的心源性卒中相关指南, 我国老年病学会神经病学组以及心源性卒中治疗中 国专家共识组提出了《心源性卒中治疗中国专家共识 (2022)》,其中指出心源性卒中治疗的一般原则: 在急性期治疗时间窗内应积极进行静脉溶栓和(或) 血管内治疗,以尽可能最大程度地挽救缺血半暗带, 减少神经功能残疾;针对心源性卒中的不同病因采取 相应的治疗措施,以预防卒中的复发,并积极进行神 经康复治疗。
心源性卒中急性期存在静脉溶栓使用受限或合并其他复杂情况,如发病前接受了抗凝治疗、近期瓣膜手术或经皮冠状动脉支架植入术,以及感染性心内膜炎相关卒中等,均会影响或限制急性期静脉溶栓或血管内治疗的决策。心源性卒中专家共识(2022)指出:对于仍在使用华法林但INR<1.7或预防剂量低分子肝素的患者,可考虑静脉溶栓治疗;对于正在服用新型口服抗凝剂(NOACs)治疗的患者,应尽量避免静脉溶栓治疗,除非明确其在48h内未曾服用NOACs,同时实验室检查 肾功能和凝血指标均正常时,向患方充分交代风险后可予以静脉溶栓或血管内治疗;对于感染性心内膜炎患者,为避免感染扩散,不应予以静脉溶栓。对于超过静脉溶栓时间窗(4.5h)但发病仍在24h内的大血 管闭塞的患者可考虑直接机械取栓治疗,治疗目标在 于达到改良脑梗死溶栓治疗分级(mTICI)2b/3 级的再灌注。
对于溶栓药物的选择上,目前我国使用的主要有阿替普酶、尿激酶,近期有多项研究将替奈普酶用于动脉溶栓。尿激酶通过激活纤溶酶发挥溶栓作用,对发病时间<6h的AIS患者,采用尿激酶静脉溶栓安全有效。但尿激酶对陈旧性血栓的溶栓作用并不理想,而心源性卒中的栓子多为陈旧性血栓,因此尿激酶对心源性脑卒中的溶栓效果欠佳。rt-PA 对纤维蛋白敏感,而心源性栓子富含纤维蛋白、血小板聚集物及白细胞等成分。因此,对心源性脑卒中患者而 言,rt-PA 比尿激酶更能达到溶解血栓的作用。
针对抗血小板药物治疗心源性卒中急性期以及何时启动抗凝治疗预防心源性卒中的复发,现有循证学证据尚不足。结合多项单样本、非随机对照试验结果,目前国内外专家均建议:口服抗血小板药物治疗应在溶栓24h后复查头颅CT排除出血后开始选择性使用;GPⅡb/Ⅲa受体的非肽类拮抗剂替罗非班 作用于抗血小板聚集的最后环节,是最强的抗血小板 聚集药物,或可作为不符合静脉溶栓者的替代治疗, 可酌情联合静脉溶栓或血管内治疗,但证据不高;对于心源性卒中急性期抗凝时机的选择建议对于大多数合并房颤的患者,目前推荐在发病后的第4~ 14天内开始口服抗凝治疗。迄今仍缺乏可靠的数据 来明确急性卒中后重启口服抗凝剂(OAC)的最佳时间。在2016年欧洲卒中组织(ESO)以及2018年欧洲心律协会关于房颤患者的管理指南中,对于脑梗死 患者抗凝治疗的启动时间均推荐“1-3-6-12原则”。即 短暂性脑缺血发作患者发病后1d可予以抗凝治疗, 轻型(NIHSS评分<8分)非致残性脑卒中发病3d后可抗凝治疗,中型脑卒中(NIHSS评分8~15分)发病6d后可抗凝治疗,重型脑卒中(NIHSS评分≥16分)发病12d后结合复查头颅 MRI或 CT 结果酌情考虑 抗凝治疗。目前中国脑梗死诊治指南(2018)也 未对脑梗死急性期抗凝治疗的具体时间和方法做出 明确规定,对于合并房颤的心源性卒中患者的四项随机对照试验一致表明:NOACs在降低房颤患者卒中或系统性栓塞的风险方面并不劣于华法林,且在颅内出血不良反应方面具有更高的安全性。综上,由于心源性卒中发生出血转化的风险较高,即便患者存在抗凝指征(如房颤、瓣膜病),但治疗启动或重启抗凝时间也应视其病情严重程度、急性期梗死灶面积、出血风险高低,同时应充分考虑 NOACs较华法林起效快、安全性高等特点。
3、SAO型脑梗塞的急性期治疗：SAO型脑梗死主要是由于穿支动脉或终末小动脉本身病变,且临床上多表现为双侧脑血管均受累出 现病变,病灶多分布在深部脑白质、脑干等部位,病灶 弥散,多为轻型卒中,其病死率及致残率相对较低,预 后良好[29]。临床表现为腔梗综合征,且可无大脑皮层 受累表现,梗死面积较小,髓鞘及血脑屏障损伤程度较轻[30]。根据其临床表现,可将其分为纯运动性卒 中、纯感觉性卒中、构音不良-手笨拙综合征等类型,结 合国内外及我国最新缺血性卒中诊治指南,对于处于 静脉溶栓时间窗内 SAO 型急性脑梗塞患者,排除禁 忌症后仍然建议予以静脉溶栓;对于未接受静脉溶栓 的轻型缺血性卒中患者发病24h内予以双联抗血小 板治疗,连续用药21d,可显著降低90d内的卒中复 发率及死亡率[7,31-32]。与其他类型脑梗塞相比,对于 SAO 型脑梗塞的急性期及恢复期的治疗重点在于血 管危险因素的控制,尤其是将血压、血糖、血脂、血同 型半胱氨酸等控制在良好水平[33],可有效降低脑卒中 的复发。