作者：王晓梅 北京市通州区玉桥街道玉桥社区卫生服务站

普瑞巴林是首个被美国FDA批准用于糖尿病周围神经病变和带状疱疹后神经痛的药物，也是目前最“畅销”的镇痛药。首个被美国和欧洲共同用于治疗2种神经痛的药物，曾被《时代》周刊评为“2007十大医学进步之一”。010年7月获批进口中国。2019年，国内市场销售总额为 3.37亿元人民币。

偶然发现的普瑞巴林：世纪50年代，发现抑制性神经递质：γ-氨基丁酸（GABA）。GABA作用于GABA受体，当人体缺乏GABA时，会产生焦虑、疲倦、忧虑等情绪。推测可能是GABA过低导致了癫痫的发生。GABA的代谢主要由两种酶参与：在L-谷氨酸脱羧酶（GAD）作用下，L-谷氨酸（glutamic acid，Glu）发生脱羧反应生成GABA，在GABA转氨酶（GABA transaminase，GABA-T）催化下，GABA生成琥珀酸半醛。

1980年代，Silverman实验室研究GABA-T。1988年，Parke–Davis Pharmaceuticals（帕克·戴维斯，目前隶属于辉瑞）测试了所有化合物，发现3-异丁基GABA几乎完全阻止了小鼠癫痫的发作。进一步证实，（S）-（+）-3-异丁基GABA抗惊厥效果最强。申请专利，1995年获得新药申请资格。

临床I期试验经历了2.5年完成，临床II与 III期共历时四年，有超过10000个病人参与，超过100个 临床试验进行，测试的项目包括癫痫、神经性疼痛（糖尿病周围神经病变、带状疱疹后神经痛等）和广泛性焦虑症。2000年，Pfizer收购。

2004 年 7 月 ,欧盟批准其用于治疗部分癫痫发作，2005年由美国FDA批准上市，用于缓解与治疗神经性疼痛包括糖尿病周围神经病变神经痛（DPN）、带状疱疹后神经痛（PHN）、脊髓损伤相关神经痛、纤维肌痛相关神经痛以及4岁及以上患者癫痫部分发作的治疗。

加巴喷丁

1993年，加巴喷丁（gabapentin）被美国FDA批准用于治疗癫痫。

GABA的类似物，对GAD有活化作用，没有直接的GABA样作用，且对GABA的摄取或代谢无阻滞作用。早期的研究显示它有中枢抗异常性疼痛效应，现已经证实加巴喷丁可抑制损伤的外周神经的异常放电活动。加巴喷丁治疗神经病理性疼痛的作用方式至今仍不清楚。1996年，Parke–Davis的科学家发现靶点：拮抗NMDA受体和阻滞钙离子通道已得到最有力的证据支持。

普瑞巴林真正靶点与最初研究的GABA-T和GAD并不相关。

类似的机制：抑制中枢神经（CNS）电压依赖性钙通道的α2-σ亚基蛋白，减少神经末梢的去极化与Ca2+内流。

从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素和P物质等兴奋性神经递质的释放。

神经元的兴奋性和突触功能主要由电压门控钙通道维持，钙通道蛋白提纯后可见1, 2-δ, β和γ亚单位。是主要的离子传导通路，2-δ与1紧密相连，2-δ和1、β联合表达时，膜上钙通道数目会增加，导致钙离子流增加，2-δ高度糖基化，在脊髓和脑内与普瑞巴林的亲和度很高。图为单个Ca2+通道，主要的离子传导通道蛋白是1亚基，亚基至少有十种不同类型，中枢神经系统至少有8中，但其中只有三种(N-型、P/Q-型、R-型)临近突触小泡。2-δ亚基是普瑞巴林的结合位点，其与细胞膜上的1亚基结合，参与调控离子通道。 

注意：心血管系统的钙通道 (a1)亚基均属二氢吡啶敏感型，是治疗高血压药物的靶点。在心血管疾病中使用钙离子拮抗剂阻断L型钙离子通道的离子传导通道2。普瑞巴林并不阻断L型钙离子通道，不会引起血压和心率的改变。

长期疼痛刺激会导致大脑：中枢敏化，久的炎症和神经损伤引起的刺激可导致脊髓的兴奋性增高，尤其是脊髓的背角神经元兴奋。

中枢敏化来源于兴奋性氨基酸的释放，从而导致神经元长时期的兴奋性改变，突触活动频率的持续增高表现为自发性和诱发性神经元放电增多和感受野扩大，这些神经元可塑性变化构成损伤或炎症刺激时的自发性疼痛，痛觉过敏等慢性疼痛。

神经病理性疼痛治疗关键在于抑制中枢敏化，单纯外周机制的药物很难解决神经病理性疼痛的根本问题。

我们所说的中枢敏化是指伤害性刺激（炎症、神经损伤、电刺激等）引起躯体感觉神经系统可塑性变化，神经元的膜兴奋性和突触效力增加以及抑制作用减弱，疼痛传递通路中神经元和环路功能的增强，从而促进疼痛的中枢神经系统的一种过度兴奋状态。

普瑞巴林和加巴喷丁均可与电压门控钙离子通道的α2-δ亚基结合，减少兴奋性神经递质的过度释放，抑制痛觉过敏和中枢敏化。

具体来讲：普瑞巴林作为钙离子通道的调节剂能对疼痛调节的上行和下行通路都能起到抑制的作用，所以不仅能解决疼痛的感觉面，同时，还能调节，疼痛的情绪问题。这方面来看，三环类（TCAs）与去甲肾上腺素和五羟色胺再摄取抑制剂（SNRIs）例如：文拉法辛、度洛西汀等仅能解决疼痛的情绪问题不能从根本上解决神经病理性疼痛的问题。而抗癫痫药如卡马西平只能作用于外周，不能很好抑制中枢敏化，所以只能对部分神经病理疼痛起效。