曲妥珠单抗加内分泌治疗或化疗作为激素受体阳性和HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗
作者：仲崇星 北京丰台医院(桥南部)

摘要
目的:
没有研究证据表明，内分泌治疗和化疗哪个是更好的伙伴策略，联合抗HER2治疗作为激素受体阳性(HR)的一线治疗+)和HER2阳性(HER2+转移性乳腺癌(MBC)。我们希望确定曲妥珠单抗加内分泌治疗是否不劣于曲妥珠单抗加化疗。
患者和方法:
我们在中国的九家医院进行了一项开放、非劣效、III期、随机、对照试验(NCT01950182)。参与者，根据既往辅助内分泌治疗和疾病状态分层(复发性疾病与。重新转移)，被随机(1:1)分配接受曲妥珠单抗加内分泌治疗(根据研究者选择的雌激素受体调节剂或芳香酶抑制剂，伴/不伴卵巢抑制)或化疗(根据研究者选择的紫杉烷类、卡培他滨或长春瑞滨)。主要终点是无进展生存期(PFS ), HR的非劣效性上限为1.35。意向性治疗人群用于主要和安全性分析。
结果:
总共392名患者被登记并随机分配接受曲妥珠单抗加内分泌治疗(ET组，n= 196)或曲妥珠单抗加化疗(CT组，n= 196).经过30.2个月的中位随访[四分位距(IQR)15.0–44.7]，ET组的中位PFS为19.2个月[95%可信区间(CI)，16.7–21.7]，CT组为14.8个月(12.8–16.8)(风险比为0.88；95%置信区间，0.71–1.09；P非劣性%3C 0.0001)。与ET组相比，CT组的毒性发生率明显较高。
结论:
对于HR患者，曲妥珠单抗联合内分泌治疗并不劣于曲妥珠单抗联合化疗+HER2+MBC。
翻译关联
激素受体阳性(HR+)和HER2阳性(HER2+)约占所有转移性乳腺癌的10%(MBC)。多年来，没有证据表明抗HER2治疗加内分泌治疗或针对HR的化疗是首选的一线治疗方案+HER2+MBC。这是第一项随机的III期研究，以面对面的方式比较曲妥珠单抗联合内分泌治疗或化疗作为HR一线治疗的有效性和安全性+HER2+MBC。最终分析显示，对于HR患者，曲妥珠单抗联合内分泌治疗并不劣于曲妥珠单抗联合化疗+HER2+MBC。HER2靶向治疗联合内分泌治疗可以作为标准HER2靶向治疗联合化疗的替代方案——内分泌治疗的优先原则也适用于HR患者+HER2+MBC。
介绍
激素受体阳性(HR+)和HER2阳性(HER2+)约占所有转移性乳腺癌的10%(MBC；参考文献。1, 2).抗HER2治疗联合化疗作为一线治疗已经显示出对HER2患者的生存有益+MBC(3).通常，心率失常的病人+HER2+MBC接受抗HER2治疗加化疗(四).
然而，基于内分泌的治疗比化疗更适合作为HR的优先推荐+HER2−MBC，因为它是有效的且毒性较小(5).在世界上的许多地方，曲妥珠单抗和pertuzumab联合化疗的抗HER2治疗是基于埃及艳后的黄金标准一线治疗，其显示了最长的总生存期(OS ),并且OS益处见于HR+患者也是(6–9).然而，埃及艳后不允许HR共表达患者在进展前使用内分泌治疗。这一设计缺陷让许多人质疑人力资源的结果+如果在第一次进展前允许内分泌治疗或内分泌治疗替代一线化疗，将会有所不同。此外，还应该考虑“经济毒性”，包括非常昂贵的帕妥珠单抗，这对于大多数患者来说是太大的负担(10, 11).
在几项HR研究中，抗HER2治疗加内分泌治疗也显示出有希望的结果和相对较好的耐受性+HER2+MBC(12–16).在某些情况下，避免化疗可能是合适的+HER2+MBC。然而，由于缺乏对这两种治疗方式的直接比较，缺乏强有力的临床证据来证明抗HER2治疗加化疗优于抗HER2治疗加内分泌治疗。抗HER2治疗加内分泌治疗能否成为HR的最佳一线选择+HER2+MBC大部分地区尚未开发。此处描述的临床试验SYSUCC-002旨在比较曲妥珠单抗联合内分泌治疗或化疗作为HR患者一线治疗的疗效和安全性+HER2+MBC。
研究设计和参与者
这项多中心、开放性、非劣效性、III期、随机、对照试验在中国的九家医院进行(补充附录)。我们旨在比较曲妥珠单抗联合内分泌治疗或联合化疗作为HR一线治疗的有效性和安全性+HER2+MBC。
符合条件的女性患者年龄≥18岁，患有局部组织学证实的MBC，被视为雌激素受体(ER)阳性(ER+)和/或孕酮受体(PR)阳性(PR+；IHC染色阳性细胞≥10%)和HER2+(IHC染色= 3+，或FISH阳性/显色原地的杂交-阳性)在每个位点(17, 18).
补充附录中列出了完整的纳入和排除标准。主要纳入标准为患有以下疾病的妇女:(I)一个或多个可测量的病变，和/或不可测量的疾病(RECIST v 1.1)；(ii)东部合作肿瘤学组状态为0比1；(iii)骨髓、肝脏和肾脏功能正常；㈣预期寿命≥12周；(v)心脏储备充足，超声心动图显示左心室射血分数≥45%。先前使用曲妥珠单抗的辅助治疗被允许纳入研究。但是，无病区间(DFI；定义为接受(新)辅助治疗的患者从原发性乳腺癌诊断到首次复发的时间必须为%3E12个月(19).主要排除标准是(I)怀孕或哺乳的妇女；(ii)显示有急性感染或慢性感染的迹象；(iii)以前接受过转移性疾病的系统性治疗。
随机化和掩蔽
符合条件的患者被随机(1:1)分配到两组，每组6人(只有统计学家知道)。一组接受曲妥珠单抗加内分泌治疗(ET)。另一组接受曲妥珠单抗联合化疗(CT)。参与者根据既往辅助内分泌治疗(芳香酶抑制剂与雌激素受体调节剂(ERM))和疾病状态(复发性疾病与重新转移)。在SYSUCC的临床试验中心，通过计算机生成的随机数代码进行分配。随机分配的详细信息包含在由参与毒性数据统计分析/解释和审查的统计员(Y. Guo)准备的按顺序编号的不透明密封信封中。随机化和分配隐藏的程序根据实践指南(20).患者和临床医生被告知治疗任务。在获得符合条件的患者的书面知情同意书后，研究者(Y.-Y. Z)按顺序打开信封，并将患者分配到相应的干预组。