GITR激动剂抗体TRX518单独或联合吉西他滨、培溴利珠单抗或Nivolumab治疗晚期实体瘤患者的IB期研究
作者：仲崇星 北京丰台医院(桥南部)

目的:
TRX518是一种与糖皮质激素诱导的TNF受体相关蛋白(GITR)结合的单克隆抗体。这项开放性I期研究(TRX518-003)评估了重复剂量TRX518单药治疗以及与吉西他滨、彭布罗利珠单抗或nivolumab联合治疗晚期实体瘤的安全性和疗效。
患者和方法:
TRX518单一疗法的剂量逐步增加(A部分)并扩大(B部分)至4 mg/kg负荷，每3周1 mg/kg。C-E部分包括剂量递增(2和4 mg/kg负荷，然后是1 mg/kg负荷)和剂量扩大(4 mg/kg负荷)阶段，使用吉西他滨(C部分)、彭布罗利珠单抗(D部分)或nivolumab(E部分)。主要终点包括剂量限制性毒性(DLT)、严重不良事件(SAE)和药代动力学的发生率。次要终点是疗效和药效学。
结果:
共有109名患者接受了TRX518:分别为43名(A+B部分)、30名(C部分)、26名(D部分)和10名(E部分)。D+E部分中总共有67%的患者之前接受过抗PD(L)1或抗CTLA-4治疗。TRX518单药治疗未观察到DLTs、治疗相关SAE和/或4或5级AE。在C-E部分，未观察到DLT，尽管报告的TRX518相关SAE分别为3.3%(C部分)和10.0%(E部分)。A+B、C、D和E部分的客观缓解率分别为3.2%、3.8%、4%和12.5%。TRX518影响外周和肿瘤内调节性T细胞(Treg ),其动力学因联合方案而异。TRX518单药治疗+抗PD1联合治疗的反应与治疗后肿瘤内Treg减少、CD8增加和活化相关。
结论:
TRX518具有可接受的安全性和药效学活性。重复剂量的TRX518单一疗法和联合疗法导致与免疫激活相关的有限临床反应。
翻译关联
糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关蛋白(GITR)是一种免疫受体，在Foxp3+调节性T细胞(Treg)上组成性表达，在活化的T细胞上上调。TRX518是GITR特异性激动剂单克隆抗体。我们进行了一项I期试验，以评估重复剂量TRX518单独使用以及与吉西他滨或程序性死亡-1抑制剂联合使用在各种癌症类型中的安全性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。TRX518是安全且耐受性良好的。虽然单独或联合使用TRX518的反应很少，但我们始终观察到外周和某些情况下肿瘤内Tregs的减少以及肿瘤内CD8的激活+t细胞。这项研究表明，虽然TRX518能够降低Treg，但GITR特异性单克隆抗体的临床疗效可能需要额外的药物来实现更大的Treg调节和/或同时靶向替代性T细胞耗竭途径，以获得临床益处。
介绍
糖皮质激素诱导的TNF受体(TNFR)相关蛋白(GITR；TNFRSF18/CD357/AITR)是属于TNFR基因超家族的细胞表面免疫共受体，其包括其他免疫共刺激受体，例如4-1BB/CD137和OX40/CD134(1–3).GITR在Foxp3+调节性T细胞(Treg)上高水平组成型表达，在CD56上低水平表达+自然杀伤细胞。GITR在活化后在幼稚和记忆T细胞中上调(1–3).GITR的配体是GITRL (TNFSF18)，其主要由活化的抗原呈递细胞表达，包括树突细胞、巨噬细胞和活化的B细胞(4, 5).GITR缺乏内在的酶活性，通过GITRL连接后，GITR信号由NFκB和MAPK途径介导(6, 7).
而GITR共刺激导致CD8中TRAF2/5依赖性NFκB诱导和Bcl-xL上调+t细胞，维持它们的扩张(8)，它对Tregs的影响更复杂。GITR连接抑制Treg抑制功能(9–11)并减弱效应T细胞对Treg介导的抑制的易感性(12–16).在临床前模型中，GITR与激动剂单克隆抗体(mAb) DTA-1的结合导致Treg丢失和肿瘤消退(12, 17–19)，尽管在一些模型中，肿瘤缩小需要同时阻断免疫抑制性辅受体或Fc介导的Treg耗竭(13, 20).
TRX518是首个完全人源化的非糖基化IgG1κ激动性单克隆抗体，对人类GITR(21).首项人体I期TRX518-001研究(NCT01239134)评估了0.0001至8 mg/kg范围内的单次TRX518剂量，其中起始剂量基于食蟹猴非临床安全性研究，机理在试管内实验、药物动力学和药效学建模(19).我们之前报道过，单剂量TRX518是安全的，没有剂量限制性毒性(DLT)或相关治疗中出现的不良事件(TEAE)的报告，也没有有希望的药效学信号(19).
TRX518-003 (NCT02628574)是一项I期研究，其中在对标准治疗无反应的复发性或难治性转移性癌症成人中，评估了重复剂量TRX518作为单一疗法以及与吉西他滨、培溴利珠单抗或nivolumab联合使用的情况。这些组合的基本原理是基于临床前模型中互补免疫效应的证据。吉西他滨是一种对髓源性抑制细胞具有直接抑制作用的抗代谢药(MDSC；参考文献。22).Pembrolizumab和nivolumab是免疫检查点抑制剂(ICI ),可阻断程序性死亡-1 (PD-1 ),并重新激活衰竭的抗肿瘤CD8+肿瘤微环境中的t细胞(23–25).Pembrolizumab和nivolumab产生持久的临床反应，并被批准用于多种癌症(26–32).在这里，我们展示了TRX518单药治疗和与这些药物联合治疗的最终安全性和有效性数据。