作者：孟媛 北京市朝阳区六里屯社区卫生服务中心(北京城建老年病医院)

类风湿关节炎患者羟氯喹浓度的反应关系

  羟基氯喹（HCQ）的剂量-反应关系，在达到Paulus 20%改善标准的患者比例方面，之前在类风湿关节炎（RA）患者中接受6周负荷方案400,800或1200mg HCQ。本回顾性分析血液HCQ和HCQ代谢物浓度以及疗效和毒性之间的可能关系。此外，我们试图确定对HCQ/HCQ代谢物水平的进一步研究是否可能导致这些物质之一作为一种新的抗风湿药物的测试。

   方法。活动性RA患者开始了一项为期6周的双盲试验，比较了3种不同剂量的400、800或1200 mg/day的HCQ，然后是400 mg/day的开放标签HCQ治疗。反复评估患者的治疗效果和毒性。123例患者的血液样本可用于使用高效液相色谱法分析HCQ、（DHCQ）、去甲基氯喹（DCQ）和双去甲基氯喹（BDCQ）水平。采用改良的Paulus 20%缓解改善标准作为主要疗效参数。自发报告的不良事件被分类并作为毒性结果变量进行分析。采用逻辑回归分析评估反应（疗效和毒性）和药物水平之间的关系。

   结果在所有人口统计学和结果特征中，具有血药浓度数据的患者子集与更大的研究人群相当。平均HCQ、DHCQ和DCQ消除半衰期分别为123、161和180小时。Paulus 20%改善标准反应在第1-6周内与血DHCQ浓度呈正相关（P < 0.001）。研究发现，眼部不良事件与BDCQ水平之间存在潜在的关系（P0.036）。不良事件数据的Logistic回归分析显示，不良胃肠道事件与第1、2和3周期间较高的HCQ水平（P0.001–0.021）相关

   结论血DHCQ浓度与HCQ治疗的疗效之间存在微弱但可预测的关系。此外，胃肠道不良事件与血中HCQ浓度升高之间也存在关联。这些关系有待进一步的研究，以确定DHCQ是否可以作为一种新的抗风湿药物被引入。

   羟基氯喹（HCQ）通常被认为是类风湿关节炎（RA）患者的一种安全合理有效的治疗方法，推荐每日剂量为6.4mg/kg/天，最大剂量为400 mg/day。大约70%接受HCQ治疗的患者对其疾病有临床改善。然而，HCQ治疗开始后的作用开始时间很缓慢，需要3-6个月才能达到完全的疗效。我们假设，短时间内的剂量负荷可能会使组织中的HCQ的浓度迅速增加到有效水平，从而缩短效应开始的时间。

  为了评估负荷方案的可行性，我们进行了一项为期24周的双盲研究，在前6周分别给予400,800或1200 mg/day的HCQ，然后进行18周的开放标签治疗，每日400 mg HCQ。在HCQ治疗的第六周，有统计学意义的剂量-反应关系，这表明血药浓度-反应关系也可能存在。一些研究已经检验了血液、血清或血浆HCQ浓度与治疗效果之间的关系。不幸的是，这些早期的研究都有一个缺点，即只提供了少数疾病进展不同和既往接受过药物治疗的患者的数据。此外，HCQ的潜在活性代谢物的可能贡献尚未被评估。

   HCQ治疗最可怕的并发症是视网膜病变，而胃肠道（GI）的副作用是服用HCQ的患者报告的最常见的问题。后一种并发症限制了HCQ在某些个体中的使用。本研究的目的是调查HCQ的疗效和毒性是否与HCQ及其氧化代谢物的血药浓度相关，包括（DHCQ）、去甲基氯喹（DCQ）和双去甲基氯喹（BDCQ），在有明确的疾病严重程度和伴随药物治疗的患者中。对于不良事件，我们主要关注眼科和胃肠道的副作用。

   患者和方法概述。该分析是对早期临床试验中的一部分患者进行的。我们利用了在试验的所有三个阶段中前瞻性（并进行了回顾性分析）收集的血药浓度数据。在第一阶段，患者停止使用非甾体抗炎药治疗，并在发生发作时开始服用萘普生。在第二阶段，在一项双盲研究中测量了关节炎反应和不良事件，每天使用400、800或1,200 mg HCQ，持续6周。第三期是一项为期18周的开放标签持续研究，在此期间所有患者每天接受400 mg HCQ。

  本研究的临床方面的研究之前已经发表过。212名患者年龄为18，符合美国风湿病学会的风湿A标准，其中123名患者的相关血液样本。本研究的纳入标准包括仔细定义的活动性疾病，预定义的发作在2周内撤回基线治疗NSAID，年龄18年，预先定义的限制使用疾病修饰抗风湿药物，没有同时使用DMARDs，冲洗任何以前DMARDs，和最小（如果有）以前使用HCQ；允许先前稳定的10 mg/day泼尼松方案，需要使用1000 mg/day萘普生治疗。