作者：李东 北京市朝阳区团结湖社区卫生服务中心

对氯吡格雷反应的个体差异性是公认的。患有冠状动脉疾病，但氯吡格雷对血小板的抑制程度较低的患者发生心血管事件的风险增加。CYP2C19*2多态性的频率为2%，约占氯吡格雷可变反应的12%。fda发布的氯吡格雷黑盒警告称，氯吡格雷“在推荐剂量下形成的代谢物较少，对CYP2C19代谢物较差的患者，对血小板功能的影响较小。”急性冠状动脉综合征或经皮冠状动脉推荐剂量治疗比CYP2C19功能正常的患者表现出更高的心血管事件发生率”。
普拉格雷是第三代噻吩吡啶抗血小板药物，其代谢激活比氯吡格雷要简单得多。在这种情况下，第一步中p450催化的氧化被酯酶对普拉格雷的去乙酰化所取代，生成一个中间体。消除激活步骤P450导致更少的变化2-oxo和硫醇形成与个人肝脏微粒体：3和50倍的形成和150和10000倍的变化活性硫醇代谢物普拉格雷和氯吡格雷。在接受普拉格雷治疗的患者中，常见功能p450基因变异不影响活性代谢物水平、血小板聚集抑制或临床心血管事件发生率。与氯吡格雷相比，普拉格雷治疗导致血小板抑制更大，变异性更小。P450基因多态性缺乏对普拉格雷活性代谢物形成的影响，部分是导致普拉格雷和氯吡格雷的药理和临床反应差异的原因。
阿哌沙班是一种新型的、高选择性的Xa因子抑制剂，是一种具有几乎完美的DMPK特性的药物。阿哌沙班在体外表现出良好的特性：人肝微粒体周转缓慢，CYP3A4、CYP1A25%代谢，较小程度上其他几种p450；在药物浓度下，很少或没有诱导P450；半抑制浓度20_x0007_M对主要P450的抑制作用弱，没有时间依赖性抑制；Pgp和BCRP的排泄底物；最后，硫代吡啶和阿哌沙班的代谢和DMPK优化。根据Rocca和佩特鲁奇和Mega等人的信息，显示的是氯吡格雷、普拉格雷和阿哌沙班的结构和代谢。氯吡格雷被多个p450进行两步代谢激活，并被酯酶失活。CYP2C19*2多态性约占氯吡格雷治疗中变异的12%。在普拉格雷代谢的第一步去除p450介导的激活，导致2-oxo和活性硫醇代谢物形成的变异性要小得多。阿哌沙班表现出近乎完美的DMPK特性，具有代谢缓慢、清除缓慢和更可预测的药代动力学特征。从药物-药物相互作用下载，因为单一P450的部分代谢远小于0.5。在人类中，阿哌沙班耐受性良好，需要5 mg治疗；新陈代谢缓慢，在所有物种的血浆、尿液和粪便中；在高浓度下，人类和安全动物的代谢谱相似；清除缓慢，血流率低于5%，生物利用度为50%，2.5-25mg口服剂量，半衰期为13小时；清除通过多种途径介导，尿、胆道和肠道清除比代谢清除更重要。阿哌沙班目前正在开发中，用于血栓栓塞性疾病的治疗和预防，房颤患者的卒中预防，以及急性冠状动脉综合征患者的二级预防。例如氯吡格雷，普拉格雷，阿哌沙班表明，DMPK优化是开发口服活性抗凝药物的一种实用和有效的方法，该药物具有可预测的药代动力学特征，可以在减少抗凝治疗中监测和剂量调整的需要。
观点和结论
药物基因组学的承诺揭示个体变异的遗传基础药物反应是建立在药物遗传学的成功建立单基因多态性和一些个体药物反应，知识的快速积累的人类基因组变异从基因组测序，大规模的力量，人口基础，和多参数遗传分析后基因组时代。然而，除了少数例外外，大量的基因组变异对药物治疗的药代动力学和临床结果的影响仍有待阐明。药物基因组学的效用在药物治疗也体现在其潜力转化为个体化药物、药物开发和药物监管，像药物基因组学本身，需要应对个体差异在药物治疗，只有在开始满足这个困难和复杂的挑战。
个体化药物的目标是让医生以适当的剂量为疾病的正确目标适当用药，以达到最大的治疗效益，以及最小的、可耐受的不良反应。到目前为止，这些成就还很有限。目前还没有支持使用基因检测进行大多数疾病的药物治疗的良好临床数据。在华法林给药的情况下，尽管有优秀的研究和临床重要性，但基于遗传和临床信息只能预测25-50%的患者的治疗剂量，而高达50%的华法林给药变化仍然是随机的。