糖尿病是一组由遗传、环境、行为等多因素复杂作用所致，包含多种病因和病理的、高度异质性的临床综合征。因缺乏规范的诊断路径和筛查策略，临床基于现有指南对糖尿病开展病因分型仍然困难。

近日，《糖尿病分型诊断中国专家共识》于《中华糖尿病杂志》发布，共识旨在探索及规范糖尿病分型诊断流程，早期识别病因明确的糖尿病个体，推进实现精准治疗。

对糖尿病分型的建议

共识建议根据病因将糖尿病分为1型糖尿病（T1DM）、单基因糖尿病、继发性糖尿病、妊娠期糖尿病（GDM）、未定型糖尿病和2型糖尿病（T2DM）6种类型。不同学术组织指南和本共识关于糖尿病分型的建议见表1。

不同类型糖尿病的临床特征

1型糖尿病

病因及亚型

T1DM是由于胰岛β细胞破坏、胰岛素分泌缺乏所致，特征是胰岛功能差，终身需要依赖胰岛素治疗。T1DM具有较大的异质性，按病因可区分为自身免疫性T1DM和特发性T1DM两种亚型，且自身免疫性T1DM居多；若按起病急缓，则T1DM可划分为暴发性T1DM、经典性T1DM、缓发性T1DM三种亚型，在中国成年人中缓发性T1DM（即LADA）患者约占所有T1DM的2/3。需要特别指出的是，暴发性T1DM 及经典性T1DM患者群体中均含有自身免疫性T1DM与特发性T1DM两种不同病因的个体(表5）。

流行病学及诊断

研究显示，我国全年龄段估算的经典T1DM发病率为1.01/10万人年，发病年龄高峰在10~14岁，新发病患者中近六成在30岁以下。经典性T1DM的诊断主要依据典型的临床表现，如发病年龄通常＜20 岁，“三多一少”症状明显，以酮症或酮症酸中毒起病，体型非肥胖，血清C肽水平明显降低，依赖胰岛素治疗，且大多数有胰岛特异性自身抗体（如GADA、IA‑2A等）。

暴发性T1DM

多见于亚洲人群，尤其以日本、韩国和中国常见。在我国，暴发性T1DM起病急骤，约占新发酮症起病T1DM的10%。暴发性T1DM的诊断标准为：（1）高血糖症状出现1周内发展为酮症或酮症酸中毒；（2）首诊血糖水平≥ 16 mmol/L，且HbA1c＜8.7%；（3）空腹血C 肽水平＜100 pmol/L和（或）负荷后血C肽水平＜170 pmol/L。

自身免疫性T1DM

可急性起病，亦可缓慢发病。缓发自身免疫性T1DM可根据患者发病年龄18岁为界，区分为LADA和青少年隐匿性自身免疫糖尿病（LADY）亚型 。我国LADA的诊断标准为：（1）糖尿病起病年龄≥18岁；（2）胰岛自身抗体或胰岛自身免疫T细胞阳性；（3）诊断糖尿病后不依赖胰岛素治疗至少半年。同时具备上述三项可诊断LADA。而＜18岁起病并具有上述第（2）、（3）项的青少年患者，可诊断为LADY。LADA与 LADY早期与T2DM具有类似代谢特征，其胰岛功能衰退快于T2DM而慢于经典性T1DM。

特发性T1DM

是一类病因未明的T1DM亚型。具有T1DM的典型临床特征但胰岛自身抗体阴性。其胰岛β细胞破坏的确切机制尚不明确。研究表明，特发性T1DM患者约30%携带HLA‑DQ易感基因型，部分存在谷氨酸脱羧酶（GAD）65反应性T细胞；亦有报道约20%年轻起病特发性T1DM患者基因检测被诊断为单基因糖尿病。因此，特发性T1DM亚型可认为是暂时性诊断，对其病因探讨甚为重要；进行C 肽动态观察、基因及胰岛免疫检测，将有助于明确其病因类型。

鉴别诊断

T1DM与部分单基因糖尿病有相似的临床特征，需注意鉴别。某些MODY患者起病年轻，体型消瘦，但胰岛功能与T1DM相比较好，基因检测可发现突变位点。T1DM与罕见免疫介导糖尿病患者的胰岛自身抗体均可阳性，但后者部分表现为高胰岛素血症或自发性低血糖，可伴其他自身免疫病及黑棘皮等特征表现，结合相应的抗体检测可将其鉴别。

单基因糖尿病 

单基因糖尿病由影响胰岛β细胞发育、功能或胰岛素作用的单个基因突变所致，约占所有糖尿病的1%~5%。包括新生儿糖尿病（NDM）、MODY、线粒体糖尿病、自身免疫单基因糖尿病、遗传综合征单基因糖尿病、严重胰岛素抵抗单基因糖尿病及脂肪萎缩单基因糖尿病。迄今已发现70余个单基因糖尿病的致病基因，大多数通过影响胰岛β细胞功能而致血糖异常（表6）。值得注意的是，同一基因不同位点的突变引起的糖尿病，临床表型可能为差异较大的多种类型。如KCNJ11或INS不同位点突变对胰岛β细胞产生不同程度影响，临床表型可以为NDM、MODY，也可以为发育迟缓、癫痫和新生儿糖尿病（DEND）综合征等不同类型，其基因多态性亦可与T2DM关联。

胰岛β细胞功能缺陷性单基因糖尿病

1.NDM：是指＜6月龄儿童发生的糖尿病。在NDM中，80%~95%可发现单基因突变，可称为新生儿单基因糖尿病。NDM的临床特征包括宫内发育迟缓、低体重、发育不全、多尿和严重脱水。根据遗传变异不同，部分患儿还有出生缺陷、肌力异常和神经系统疾病。NDM可分为暂时性新生儿糖尿病（TNDM）和永久性新生儿糖尿病（PNDM）。TNDM在新生儿期后可缓解或消失，但儿童或青春期可能再发且持续终身；PNDM则诊断后永久存在。两者各约占NDM的50%。

迄今已知NDM的致病基因超过20种。TNDM主要致病基因系染色体6q24上的父源印记基因过表达所致，约占60%~70%。PNDM主要致病基因系编码胰岛β细胞ATP敏感性钾离子通道（KATP）的KCNJ11（38%~60%）和ABCC8基因（20%~30%），其突变影响胰岛素分泌。因肌肉和神经细胞中均存在KATP通道，KCNJ11和ABCC8基因变异可伴相应症状，如DEND综合征（发育迟缓 、癫痫和NDM）、发育性共济障碍或注意力缺陷等。INS 基因突变是PNDM第二大类病因，其绝大部分突变可影响胰岛素前体在细胞内折叠、转运和加工，导致异常蛋白细胞内堆积和成熟胰岛素合成减少。此外，还存在一些与胰岛细胞发育及分泌等相关基因突变引起的NDM类型，详见表6。

2.MODY：MODY的命名基于临床特征，但其发病是由单个基因突变影响胰岛β细胞功能所致。MODY典型表现包括发病年轻、非肥胖体型、胰岛自身抗体阴性、非胰岛素依赖和常染色体显性遗传家族史，与T1DM和T2DM表型部分重叠，依靠基因检测确诊。由于致病基因不同，部分患者还可有新生儿高胰岛素血症史、肾囊肿、胰腺外分泌功能障 碍和神经系统疾病等。 

迄今发现的MODY致病基因有14种，约占临床诊断MODY的60%~70%，以HNF1A‑MODY和GCK‑MODY常见，其次为 HNF4A‑MODY（表6）。HNF1A‑MODY患者未发展成糖尿病之前即可尿糖阳性，微血管病变较多；而HNF4A‑MODY患者在新生儿期可表现为高胰岛素血症和巨大儿。GCK基因突变可改变葡萄糖刺激的胰岛素分泌阈值，因此GCK‑MODY大多表现为无症状的轻度空腹高血糖，其糖尿病大血管和微血管并发症少见 。此外，一些MODY亚型有特殊表型，如HNF1B‑MODY可伴肾囊肿和生殖道畸形等，CEL‑MODY可在儿童期出现胰腺外分泌功能障碍，ABCC8‑MODY和KCNJ11‑MODY可有神经系统异常表现。

3. 线粒体糖尿病：线粒体基因组DNA长度为16 569 bp的双链闭合环状DNA分子，序列分为编码区和控制区两部分。编码区较为保守，共37个基因。线粒体基因突变呈母系传递，临床表型具有高度异质性和连续变化特征，即个体间同一突变在不同组织间分布存在差异，导致同一突变在不同个体中呈现不同的临床表现。

线粒体糖尿病绝大多数由MTTL1基因3243A>G突变所致。常见临床表现为母系遗传糖尿病伴耳聋（MIDD）。除MIDD外，3243A>G 突变也可引起 MELAS综合征，表现为破损性红肌纤维病变性骨骼肌病、脑病、乳酸性酸中毒和卒中样发作。少数患者可伴有神经、眼、心肌及骨骼肌等综合征表现。确诊后应尽早胰岛素治疗；为减少乳酸堆积，应避免服用双胍类药物或剧烈运动。

4.遗传综合征单基因糖尿病：在以遗传综合征形式存在的单基因糖尿病中，Wolfram综合征最常见。它以严重胰岛素缺乏为特征，符合常染色体隐性遗传，伴视神经萎缩、中枢性尿崩症和神经性耳聋，也被称为尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋（DIDMOAD）综合征。其中糖尿病和视神经萎缩出现较早，还可有其他内分泌功能异常，其发病由WFS1基因突变引起胰岛β细胞凋亡所致，确诊后应采用胰岛素治疗。其他遗传综合征性单基因糖尿病，如Bloom综合征等罕见，均有特异性表现，详见表6。

5.自身免疫单基因糖尿病：自身免疫单基因糖尿病迄今已知有9个致病基因，包括AIRE、CTLA4、FOXP3、IL2RA、ITCH、LRBA、SIRT1、STAT1和 STAT3，其突变可导致与临床T1DM无法区分的自身免疫性糖尿病。与T1DM相比，自身免疫单基因糖尿病通常极早发病。以FOXP3基因为例，其突变导致免疫失调、多内分泌疾病、肠病、X连锁（IPEX）综合征；在新生儿期即表现为糖尿病、蛋白丢失性肠病和严重湿疹。在这些患者中，糖尿病通常是多种自身免疫综合征的一部分，还可累及甲状腺、血液系统等。其发生糖尿病可能与多条免疫途径失调导致胰岛β细胞遭受自身免疫攻击有关；除对症治疗外，患者需接受免疫抑制治疗或造血干细胞移植。

胰岛素作用缺陷性单基因糖尿病 

其表现为明显高胰岛素血症，伴黑棘皮、多囊卵巢及卵巢性高雄激素血症，可有不同程度糖耐量异常，当胰岛β细胞无法代偿胰岛素抵抗时出现糖尿病。 

1. 严重胰岛素抵抗单基因糖尿病

包括胰岛素受体基因突变、胰岛素受体下游信号转导基因突变等所致的糖尿病，具有多种综合征类型。胰岛素受体基因的相关突变可致A型胰岛素抵抗综合征、Donohue综合征（矮妖精貌综合征）和 Rabson‑Mendenhall 综合征。其中A型胰岛素抵抗综合征最常见且表型较轻，常在青春期或成年后确诊，多见于女性，表现为不伴肥胖的严重胰岛素抵抗综合征。Donohue综合征是最严重的类型，出生即有特殊面容，有明显宫内发育迟缓及异常，多在早年夭折。Rabson‑Mendenhall综合征极少见，伴多毛、黑棘皮、特殊面容、皮下脂肪减少、牙齿发育异常、松果体增生、指甲肥厚、生殖器肥大、腹部膨隆，多在儿童期确诊及20岁前死亡。

胰岛素受体下游信号转导基因PIK3R1突变可致SHORT综合征，患者具有身材矮小、头周径小、虹膜和角膜发育缺陷、眼眶内陷、出牙延迟、感觉性听力障碍、关节过伸及腹股沟疝等异常。

2. 脂肪萎缩单基因糖尿病

AGPAT2和BSCL2是先天性全身性脂肪营养不良的常见致病基因，出生早期即出现异常，全身脂肪组织几乎缺如，婴儿期即有血脂代谢异常和明显高胰岛素血症，患者容易夭折，常在青少年时期发生糖尿病，蛋白尿多见。

LMNA或PPARG基因突变所致的家族性部分性脂肪代谢障碍，表现为出生时体脂正常，至青春期四肢皮下脂肪逐渐消失，肌肉假性肥大，其他部位的脂肪堆积使患者呈库欣面容伴代谢异常，部分患者有严重的胰岛素抵抗。血脂异常升高和脂联素明显降低是这一类型糖尿病具有的特征性生化改变。 

继发性糖尿病 

继发性糖尿病是一类由特定疾病或药物等相关因素引起血糖升高的糖尿病类型。血糖升高可作为原发疾病的特殊表现或重要组分。继发性糖尿病包括胰源性糖尿病、内分泌疾病性糖尿病、药物或化学品相关性糖尿病、感染相关性糖尿病、罕 见免疫介导性糖尿病及遗传综合征相关性糖尿病。 

胰源性糖尿病

任何引起胰腺广泛损伤的疾病均可能导致糖尿病，包括纤维钙化性胰腺病、胰腺炎（含 IgG4 相关性疾病）、胰腺切除、胰腺肿瘤、囊性纤维化、血色病等。这些疾病通过损伤胰岛β细胞和减少胰岛素分泌，导致糖尿病。除血糖升高，胰源性糖尿病常伴有其他临床表现，如纤维钙化性胰腺病可伴腹痛向背部放射，X线检查见胰腺钙化，组织病理检查可见特征性胰腺纤维化和导管内结石。

内分泌疾病性糖尿病

多种内分泌激素具有拮抗胰岛素作用，如生长激素、皮质醇、儿茶酚胺、胰高糖素、甲状腺激素等。上述激素分泌亢进的疾病，如肢端肥大症、库欣综合征、嗜铬细胞瘤、胰高糖素瘤、甲状腺功能亢进症等均可导致糖尿病。大多数继发于内分泌疾病的糖尿病可随着原发疾病的治疗而缓解，这是诊断继发性糖尿病的重要依据。

药物或化学品相关性糖尿病

多种药物或化学品可通过拮抗胰岛素作用（如糖皮质激素）、直接破坏胰岛β细胞（如链脲菌素）或活化免疫状态诱导自身免疫损伤胰岛β细胞（如免疫检查点抑制剂、α‑干扰素）等机制导致糖尿病。

感染相关性糖尿病

感染因素中以病毒报道最多。许多病毒可通过直接破坏或分子模拟方式介导胰岛β细胞损伤，导致糖尿病。已知与糖尿病发生相关的病毒有腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、新型冠状病毒等。病毒感染相关的糖尿病通常发生于具有特殊遗传易感背景的个体（如先天性风疹），其致病证据多基于动物模型和体外机制研究，尚缺乏两者因果关系的直接证据。

罕见免疫介导性糖尿病

罕见免疫介导性糖尿病主要包括两类，即僵人综合征和胰岛素自身抗体或胰岛素受体自身抗体介导的糖尿病。僵人综合征是一种中枢神经系统自身免疫病，其特征为中轴肌肉僵硬伴疼痛性痉挛。患者常伴血清GADA阳性，约1/3可出现糖尿病。

胰岛素自身抗体可通过与胰岛素结合，阻断胰岛素与其受体结合而发挥作用，从而导致高血糖；少数情况可见胰岛素自身抗体发挥胰岛素受体激动剂作用，导致低血糖。胰岛素自身抗体的产生，主要与遗传易感背景及使用含巯基类药物（如甲巯咪唑）等有关。

胰岛素受体自身抗体常见于系统性红斑狼疮等自身免疫病患者。胰岛素受体自身抗体通过与胰岛素受体结合，阻断胰岛素与其受体结合而发挥作用，可导致极度严重的胰岛素抵抗。患者常有黑棘皮、多毛、高雄激素血症、高甘油三酯血症、消瘦等。由于其临床表现与胰岛素受体缺陷所致糖尿病相似，因此胰岛素受体自身抗体介导的胰岛素抵抗类型被称为B型胰岛素抵抗。

遗传综合征相关性糖尿病

与前述遗传综合征单基因糖尿病（如Wolfram等）不同，遗传综合征相关性糖尿病是由多个基因或染色体异常所致，此类遗传综合征包括Down综合征、Friedreich共济失调、Huntington舞蹈病、Klinefelter综合征、Laurence‑Moon‑Beidel综合征、强直性肌营养不良、卟啉病、Prader‑Willi综合征、Turner综合征等，其伴发的糖尿病多与遗传缺陷所致性发育异常或肥胖所致胰岛素抵抗有关。因此本共识将其归类为继发性糖尿病，以区别于直接影响胰岛β细胞发育、功能或胰岛素作用的单个基因突变所致的单基因糖尿病。

妊娠期糖尿病

GDM是指与妊娠状态相关的糖代谢异常，但未达到非孕人群糖尿病诊断标准，与妊娠中后期的生理性胰岛素抵抗相关，约占妊娠期高血糖的 75%~90%。

GDM诊断标准为：在孕期任何时间行75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT），5.1 mmol/L≤空腹血糖＜7.0 mmol/L，1 h血糖≥10.0 mmol/L，8.5 mmol/L≤2h血糖＜11.1 mmol/L，任1个点血糖符合上述标准即诊断GDM。值得注意的是，因孕早期空腹血糖随孕周会逐渐下降，此时单纯空腹血糖>5.1 mmol/L者暂不诊断为GDM，需追踪随访确定。

与GDM不同，妊娠期显性糖尿病是在孕期发现的，已达到非孕人群糖尿病诊断标准，其糖代谢紊乱大多不会在妊娠结束后恢复正常。这些患者糖代谢紊乱多发生在孕前，但未被发现，致使其糖尿病诊断时间在妊娠期。因此，建议将妊娠显性糖尿病按照非妊娠的筛查流程分型诊断。

未定型糖尿病

部分糖尿病患者表现不典型，根据其症状、体征和已经完成前述的胰岛功能、胰岛自身抗体及基因检测等结果仍不能分型者，本共识建议将其归类为未定型糖尿病。这部分患者具有疑似单基因糖尿病的特征，但基因检测发现意义未明变异，暂时无法确定病因；需要追踪随访基因数据库的更新情况，进行家系调查及基因功能研究，以确定基因变异的意义。

值得注意的是，2019年WHO糖尿病分型建议提出的“未分类糖尿病”，其描述的是未完成糖尿病分型所需基本检测而暂时未分型者，这与未定型糖尿病的定义不同；从病因分类角度，建议应将“未分类糖尿病”患者转诊至有条件的医疗机构开展分型检查。

2型糖尿病

T2DM是糖尿病患者中最主要的群体，其主要发病原因是胰岛素抵抗及胰岛素分泌相对不足。T2DM为排除性诊断，患者在被排除T1DM、单基因糖尿病、继发性糖尿病、GDM与未定型糖尿病后，可诊断为T2DM。

T2DM 患者临床表型异质性大。通常发病年龄较大、体型偏胖及代谢紊乱；起病缓慢、症状不明显、无需依赖胰岛素治疗；可有明确的T2DM家族史；常有胰岛素抵抗相关表现，如黑棘皮、高血压、血脂异常、代谢综合征、多囊卵巢综合征等。部分T2DM患者具有酮症倾向，需要对其胰岛功能、胰岛自身抗体及基因筛查及随访而明确诊断。

对T2DM进一步划分亚型，可能有助于精准诊治。已有学者尝试通过大数据与人工智能的方法对T2DM患者再分型，如有学者采用6项临床指标和聚类分析对糖尿病分型，轻度肥胖相关型和轻度年龄相关型考虑可归类为T2DM的亚型；该分类方式亦在我国糖尿病患者中得到初步验证。

有学者提出以β细胞为中心的糖尿病分类法，即认为所有糖尿病患者均起源于一个共同点，即胰岛β细胞异常，不同遗传倾向的β细胞与其他因素（包括胰岛素抵抗、对环境影响的易感性、免疫失调或炎症）相互作用，通过至少11种不同途径引起β细胞应激、功能障碍或丧失，导致糖尿病谱系的系列高血糖表型。但这些分型诊断的探索尚未公认，仍需深入研究。

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