作者：王鋆泉 北京市朝阳区六里屯社区卫生服务中心(北京城建老年病医院)

目前缺乏非侵入性工具来评估健康和病理脑组织中的水运输。水通道蛋白-4（AQP4）水通道是许多水运输机制的核心，新出现的证据也表明AQP4在淀粉样蛋白-β（Aβ）清除中起关键作用，可能通过胶状淋巴系统。在这里，我们提出了第一个对血脑界面极化的AQP4通道敏感的非侵入性技术我们应用多回声时间（multiTE）动脉自旋标记（ASL）MRI技术对小鼠大脑，通过计算交换时间来评估BBI水渗透性，即磁标记的血管内水在BBI上交换的时间。我们观察到，与野生型（Aqp4-/-）小鼠（aqp4±91 ms）相比（452 ± 90 ms）的交换时间增加了31%（p=0.01）证明了该技术对AQP4水道缺乏的敏感性。更确定的定量MRI参数：动脉转运时间（δa）、脑血流（CBF）和表观扩散系数（ADC）随着AQP4的去除没有显著变化。这一临床相关工具可能对于更好地理解AQP4在通过BBI的水运输中的作用，以及在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的蛋白质清除至关重要。
关键词水通道蛋白-4，多回声时间，ASL，血脑界面、血脑屏障、水渗透性、胶状淋巴系统，调节脑水运输对脑稳态至关重要，而功能障碍与一些神经系统疾病有关，如脑膜炎、创伤性脑损伤和脑水肿。实质渗透调节是由脑水通道蛋白-4（AQP4）通道支持的，该通道是高度极化到星形细胞端足的跨膜蛋白，促进水的双向通量。一种全脑范围内的废物清除途径创造了胶状淋巴系统，描述了脑脊液（脑脊液）和间质液（ISF）的交换，这是一种由AQP4强烈介导的转变。
通道对胶状淋巴功能至关重要，似乎在清除有害蛋白如淀粉样蛋白-β（Aβ）中发挥关键作用。研究报告，在缺乏AQP4通道的小鼠中，~胶状淋巴功能下降70%，这可能导致相同AQP4缺陷动物的脑实质Aβ清除率下降55%，进一步的研究表明，当AQP4不再保持极化到星形细胞终足时，胶状淋巴功能就会降低。同样，血管周围AQP4的缺失与淀粉样蛋白的积累和错配有关。许多评估AQP4在脑清除通路中的作用的方法是高度侵袭性的，不适用的；因此评估AQP4表达/极化的非侵入性工具的开发将非常有助于促进我们对AQP4介导的大脑废物和神经毒性蛋白清除的理解。最终，这可能会导致对神经退行性疾病的早期诊断和有效的治疗干预的新方法
为了解决缺乏可用于评估水运输机制的无创工具的问题，我们在之前对大鼠大脑的工作基础上，开发了一种多回声时间（多te）动脉自旋标记（ASL）MRI技术。Multi-TE ASL能够估计在小鼠脑实质中通过血-脑界面（BBI）标记的血管水输送的速率，作为BBI对水的渗透性的替代指标。ASL技术使用内源性水作为示踪剂（通过在动脉血水流入大脑时进行磁标记），通常绘制脑组织灌注率图。然而，multi-TE ASL利用血管内（IV）腔室（T2IV ~20ms在9.4T时）和血管外（EV）静态组织（T2EV~在9.4T时37ms）之间的横向弛豫时间（T2）的差异，以实现动态评估通过BBI的标记血液水。磁标记的血液水通过“交换时间”参数来量化EV脑组织的时间，从静脉腔室交换到EV脑组织一种测量BBI对水的渗透性的定量替代测量方法。BBI水渗透性的改变可能提供神经病理学的早期指示，因此有可能作为阿尔茨海默病等疾病的临床可行的生物标志物
虽然水通过BBI有几种运输机制，但AQP4提供了一条“阻力最小的路径”，支持水分子快速进入脑实质。据使用侵入性技术报道，AQP4的缺失对BBI对水的渗透性有显著影响这种新方法发展的一个重要动机是有可能将该技术应用于神经退行性变的遗传小鼠模型和其他特异性BBI异常的模型。在本研究中，我们开发了用于小鼠大脑的多teASL，并将该技术应用于Aqp4-/-小鼠来评估BBI对水的渗透性AQP4通道的基因去除允许受控制的实验条件来评估该技术记录AQP4介导的BBI水通量的敏感性。我们假设，在Aqp4-/-小鼠中，受损的水转运机制可以通过相关的水的增加来检测到
交换时间。如果是这样，非侵入性多teASL技术可能提供一种新的评估BBI极化的工具，以便更好地理解AQP4在水运输机制和脑清除通路中的动态作用。