作者：王成恒 北京市西城区广外社区卫生服务中心小红庙站

一项研究纳入112例饮食控制不佳的患者，接受不同磺脲类药物治疗约1年时间，格列喹酮降低糖化幅度与格列齐特相当。（这两组患者初始糖化水平大约在13%左右，虽然糖化降低幅度明显，但单药治疗仍然没有控制在目标范围内）目前临床普遍采用早期联合治疗，一方面可针对糖尿病多个病理环节，另一方面更早达到控制目标，长期获益。目前临床首选的药物二甲双胍，那么在二甲的基础上联用磺脲类药物，疗效又是怎样的呢？我们分别比较了在二甲的基础上联用格列喹酮、格列美脲和格列齐特的降糖疗效。因为没有头对头的直接对比，因此我们将两项研究放在一起对比分析：三组基线糖化水平基本都在9%左右，另外格列美脲和格列齐特组都是新诊断患者，格列喹酮组都是有一定病程的患者，而且格列喹酮使用的最大剂量90mg/d，格列美脲3mg/d，格列齐特80mg/d,在这种情况下三组降低糖化接近，在1.7%-1.9%左右。因此可见，无论单药治疗还是联合二甲双胍治疗，格列喹酮临床疗效和其他磺脲类并没有明显差异。所以临床上在格列喹酮控制降糖疗效未达到理想状态，首先要了解患者是否规范用药，其次可进行剂量调整或者联用其他口服降糖药。我们先来看一下，根据说明书，一般磺脲类药物常见的不良反应有低血糖风险、消化系统反应，皮肤过敏反应和血液系统疾病，血液系统疾病发生极为罕见，目前未见报道。一项国外观察约5年的回顾性研究表明，使用格列喹酮仅有0.13%出现了低血糖，均为轻度。此外皮肤过敏、胃肠道反应比例也极低，说明格列喹酮长期使用的总体不良反应发生率很低。接下来我们从以下几个方面来比较下不同磺脲类药物的安全性。首先是低血糖发生率：之前我们也了解到，格列喹酮半衰期最短，且代谢产物无活性，不易在体内蓄积，因此低血糖发生风险极低仅0.13%。第一代磺脲类低血糖风险都很高，新一代磺脲类药物长效药物低血糖风险要明显高于中长效或短效类药物。北大第一医院临床试验也证明了格列喹酮严重低血糖和低血糖风险在磺脲类药物中最低。第二点：肾脏安全性：也是基于代谢产物无活性，肾脏排泄率仅5%，不增加肾脏负担，而且对于肾功能不全患者的肌酐清除率无影响，因此国内指南推荐格列喹酮在1-3b期无需调整剂量，欧洲指南是全程可用。其他磺脲类药物在3a期都减量或禁用。在欧洲指南中，对格列本脲是全程禁用的，对其他磺脲类药物也适当放宽了界限。在欧洲指南中，对格列本脲是全程禁用的，对其他磺脲类药物也适当放宽了界限。格列喹酮在CKD1-5期全程可用。112例饮食控制不理想的2型糖尿病患者，接受不同磺脲类药物治疗1年，观察体重变化平均药物剂量：其中格列喹酮70mg/d，格列吡嗪9mg/d，格列齐特118mg/d，格列本脲7.5mg/d，可用看到与其他磺脲类药物相比，格列喹酮对体重的影响更小。此外相较于其他磺脲类药物，格列喹酮 的继发性失效率最低。一项对常用磺脲类降糖药5年继发失效率研究显示：对3443名2型糖尿病患者随机分组，平均年龄59岁，平均患病时间3.5年，观察治疗5年继发失效率，格列喹酮的继发失效率是最低的，为1.1%，格列吡嗪和格列本脲相对较高。

因此可见，无论单药治疗还是联合二甲双胍治疗，格列喹酮临床疗效和其他磺脲类并没有明显差异。所以临床上在格列喹酮控制降糖疗效未达到理想状态，首先要了解患者是否规范用药，其次可进行剂量调整或者联用其他口服降糖药。最后总结一下格列喹酮和其他磺脲类药物的作用特点:可以看到从作用机制来看，格列喹酮双相分泌，可快速促进胰岛素分泌，能及时控制餐后血糖，而且不会导致后期血浆胰岛素持续升高，避免下餐前的低血糖；格列喹酮的半衰期最短，仅1.5H,说明药物在体内能快速代谢，不易蓄积，低血糖风险低。但同时带来的就是服药次数，常规剂量每天三次，以保证控制早中晚的空腹和餐后。从代谢途径来看，除了格列本脲主要经CYP3A4代谢，其他磺脲类药物都是经CYP2C9代谢的。但是格列美脲和格列本脲这两个长效药物的代谢产物仍具有活性，更增加了低血糖风险。排泄途径，也是格列喹酮相较于其他竞品最优优势的地方——其他磺脲类药物主要通过肾脏排泄（50%以上），意味着在合并肾功能损害患者中，需要进行剂量调整和定期肾功能监测。从临床循证证据来看，格列喹酮30tid和格列美脲2mgQd，格列齐特30mgQd降糖幅度相当，但低血糖发生率、继发失效率、心肌细胞安全性和肾脏安全性都是高于其他磺脲类药物。所以格列喹酮的适用人群主要包括（在二甲双胍不耐受的基础上的）新诊断患者（低体重或体重下降明显

的患者）（通常胰岛素分泌不足的患者伴有显著高血糖、血糖波动大、测量空腹胰岛素水平略低于正常或稍高，刺激后呈迟缓反应，峰值低于正常），或者起始糖化≥7.5%可直接与二甲双胍联合使用，此外适用人群还包括餐后高血糖患者、糖尿病肾病患者和老年糖尿病患者。