作者：梁海峰 首都医科大学附属复兴医院

2012年2月，FDA对他汀类药物的美国说明书做了统一的更新，并就此发布了新闻，公布本次对他汀类药物说明书的更新内容。本次更新的内容于2012年2月28日正式生效。本次说明书的更新针对所有他汀类药物，并非专门某一特定他汀药物。本次说明书的更新是在FDA对他汀类药物系统性回顾分析后要求作出的，这些回顾包括临床试验数据，不良事件的系统性报告，发表的文献，包含有他汀类药物应用信息的其他批准药物的说明书 。

FDA对他汀类美国说明书的信息更新主要包含以下几大部分。

1. 撤销他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求。

2.新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息。

3.新增有关他汀认知方面的信息。

4.更新洛伐说明书中药物间相互作用等内容。

5.未对任何他汀的肾功能安全性问题作出调整。

首先，我将为各位解读本次FDA更新中的第1部分：撤销他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求。本次FDA撤销肝酶监测的要求，是基于国家脂质协会肝脏专家小组的建议。国家脂质协会肝脏专家小组认为，对他汀治疗无症状的患者，现有科学证据不支持肝酶的定期生化监测。因为目前没有证据可以证明，定期监测肝脏生化指标可以有效识别他汀可能引起的明显肝损伤。因此我们要注意这一改变只是代表监测手段的改变，而不代表肝酶监测重要度的降低。

因此我们要注意这一改变只是代表监测手段的改变，而不代表肝酶监测重要度的降低。他汀高剂量下的肝脏安全性仍然是临床应用中不得不面对的问题。

本篇荟萃分析中汇总了各种他汀对ALT的影响。结果显示，随着剂量翻倍，辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀的肝损发生率出现了急剧的上升，以阿托伐他汀为例，其80mg高剂量的肝损发生率是其20mg的11倍，是其40mg的4倍左右。

就本次FDA撤销他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求我们可以作出以下小结：尚无证据证明，定期监测肝脏生化指标可以有效识别他汀导致的肝损伤，但中国作为肝病大国，肝脏的安全性仍需关注，因此需尽量避免使用超大剂量的他汀。

一项入选了瑞士2742例接受他汀治疗的血脂异常门诊患者的横断面研究，显示发生的198例与他汀相关的药物相互作用中，约2/3的事件是与CYP450 3A4抑制剂合用所导致的，由此可见，使用经CYP450 3A4代谢的他汀会大大增加药物相互作用的可能性。

另外FDA声明：他汀类药物需增加可能引起可逆性认知方面的副作用和血糖升高等警示信息。本次FDA新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息，是基于以下多篇文献数据，在所有9篇文献中，涉及阿托伐他汀的文献共8篇，而涉及瑞舒伐他汀的文献仅5篇。其中关于增加HbA1c水平的3篇文献中，都涉及阿托伐他汀，但却没有涉及到瑞舒伐他汀。2010年荟萃分析结果显示：他汀9%增加新发糖尿病风险。然而一项回顾性研究，纳入220例血脂异常伴2型糖尿病患者，分别接受匹伐他汀2mg/d(N=76)、普伐他汀10mg/d (N=70)或阿托伐他汀10 mg/d(N=74)治疗3个月，评估不同他汀类药物对血糖和HbA1C水平的影响。匹伐他汀对2型糖尿病患者空腹血糖和糖化血红蛋白无明显影响。另外一项随机、双盲、活性药对照、多中心、非劣性研究，纳入418例血脂异常伴2型糖尿病患者，2:1随机接受匹伐他汀4 mg/d(N=279)或阿托伐他汀20 mg/d(N=139)治疗12周(核心研究)；第8周未达到降脂目标的患者进入44周扩展研究，继续接受匹伐他汀4mg/d(N=141)或阿托伐他汀20mg/d(N=61) [40mg/d (N=7)]治疗，测量患者血脂水平的变化，结果显示对比阿托伐他汀，匹伐他汀对2型糖尿病伴血脂异常患者血糖无明显影响。针对他汀治疗增加新发糖尿病风险的思考就是关注他汀治疗人群及注意事项。心血管病高危患者：相比于心血管获益，他汀增加新发糖尿病的风险很小，因而无需改变现行的他汀类药物治疗推荐意见。心血管风险较低的患者：采用他汀类药物治疗，则需警惕上述风险，对策是定期监测患者血糖，尤其是老年患者。不宜采用大剂量他汀治疗

FDA声明：他汀类药物需增加可能引起可逆性认知方面的副作用和血糖升高等警示信息。在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知方面的副作用，如记忆力减退、意识模糊等，以及血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)水平升高。FDA仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加。本次FDA新增他汀对认知功能影响的信息，是基于多篇医学文献。在表格中列出的9项研究中，8项研究涉及阿托伐他汀，而仅有1项研究涉及瑞舒伐他汀。在theheart.org于2012年3月9-12日作出的调研中，来自Yale Universtiy School of Medicine的Dr Elena Citkowitz认为： “FDA这份声明中关于他汀引起认知不良反应的证据多数基于无对照的报道，尚未在RCT中得到确切证实。这份没有客观证据为基础的声明起到了不好的带头作用。”

来自Lahey Clinic的Dr Sherif Labib称： “病例报道是建立他汀和认知不良反应因果关系最弱的证据形式。大脑功能下降仅仅是种可能，而这种可能引起的负面反应将会降低患者的顺应性，这些患者恰恰可在他汀治疗中获益良多。”因此，就FDA本次新增有关他汀认知方面的信息，我们可以解读为：他汀与认知障碍之间的关系还有待更多的随机对照临床数据加以评估，而且其影响认知功能的机制目前尚不明确。

Dick de Zeeuw教授进一步指出，瑞舒伐他汀的肾脏安全问题不是他汀的“类效应”，因为PLANET研究证实阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响。基于此， Dick de Zeeuw教授建议：在临床实践中，如果需要给这类患者进行他汀治疗，则不应给予瑞舒伐他汀治疗。老龄患者CKD发生率高，数据显示，德国50-74岁常规就诊患者中，CKD发病率达17.4%；美国70岁以上人群中，中度CKD患者超过1/3。前面已提到，在CHD患者中，31%的稳定性CHD患者合并CKD，62.6%的ACS-PCI患者合并CKD。而CKD更是糖尿病患者的主要并发症。在需他汀药物长期治疗的人群中肾脏安全性尤需关注。临床实践中尽量选用肾脏代谢少、安全性好的他汀。