作者：孟志刚 北京市海淀医院

难治性痛风是指具备以下三条中至少一条：(1)单用或联用常规降尿酸药物足量、足疗程，但血尿酸仍≥360 μmol/L；(2)接受规范化治疗，痛风仍发作≥2次/年；(3)存在多发性和进展性痛风石。治疗方面建议将聚乙二醇重组尿酸酶制剂用于难治性痛风的降尿酸治疗；疼痛反复发作、常规药物无法控制的难治性痛风患者，可考虑使用白细胞介素1(IL-1)或肿瘤坏死因子α(TNF-α)拮抗剂；如痛风石出现局部并发症(感染、破溃、压迫神经等)或严重影响生活质量时，可考虑手术治疗。
难治性痛风的定义及其治疗原则是目前广大临床医生普遍关注的重点，迄今国内外尚缺乏共识。2008年Fels和Sundy认为，难治性痛风应同时具备以下两条：持续存在的痛风临床表现；血尿酸始终不能降至360 μmol/L以下。该类患者常表现为关节持续肿胀、疼痛、多发性痛风石和关节破坏、生活质量差等。由于依从性差、对降尿酸药物不耐受或合并慢性肾脏疾病降尿酸药物剂量受限等原因，患者血尿酸常不能降至360 μmol/L以下。近年来多项难治性痛风的临床研究将基线血尿酸≥480 μmol/L，且存在下列临床特征中的至少一条定义为难治性痛风：(1)在过去18个月，痛风发作3次以上；(2)至少1个痛风石；(3)持续性关节疼痛或者影像学显示痛风相关的关节损伤；(4)别嘌醇治疗存在禁忌，或使用最大剂量别嘌醇治疗3个月以上时血尿酸仍不达标者。
难治性痛风的治疗原则主要包括两点：降低血尿酸水平和改善临床症状。在降低血尿酸水平方面，普瑞凯希(Pegloticase，聚乙二醇重组尿酸酶制剂)对大部分难治性痛风有较好的疗效，且其药代动力学不受年龄、性别、体重和肌酐清除率的影响，可用于传统降尿酸治疗无效的难治性痛风。普瑞凯希8 mg，每2周给药1次疗效最好，不良反应最小。普瑞凯希静脉注射的不良反应(肌肉骨骼疼痛、脸红、红斑、恶心/呕吐、呼吸困难、头疼、血压变化、荨麻疹)发生率为20%～40%，该现象多发生于抗普瑞凯希抗体滴度高的患者，因此在用药前需给予抗组胺药物和糖皮质激素预防以降低不良反应的发生。对于葡萄糖6磷酸酶(G-6-pase)缺陷的患者，应避免使用普瑞凯希，以防止增加溶血和高铁血红蛋白血症的发生风险。对于伴有心血管疾病患者应避免使用普瑞凯希，以防加重心衰。虽然尿酸氧化酶在中国尚未上市，但原研药已引入中国，且仿制品正在开发。
近年来，新型痛风抗炎镇痛药物IL-1拮抗剂逐渐用于痛风的治疗和预防。国际上已批准用于风湿性疾病的IL-1拮抗剂主要有阿纳白滞素(Anakinra)、卡那单抗(Canakinumab)和利纳西普(Rilonacept)，均未在中国上市。ACR分别于2011年、2012年推荐阿纳白滞素和卡那单抗用于严重的急性痛风性关节炎的治疗。2013年卡那单抗被欧洲药品管理局(EMA)批准用于不耐受或常规抗炎镇痛药物存在禁忌的痛风。利纳西普虽然预防痛风有效，但尚未得到国际权威机构的推荐。
对于存在痛风石并出现局部并发症(感染、破溃、压迫神经等)或严重影响生活质量的患者，可考虑手术治疗。
高尿酸血症与痛风患者有合并症时相关药物的选择。高尿酸血症与痛风患者合并高血压时，建议降压药物首选氯沙坦和钙通道阻滞剂，不推荐噻嗪类和袢利尿剂等单独用于降压治疗；合并高三酰甘油血症时，调脂药物建议首选非诺贝特；合并高胆固醇血症时，调脂药物建议首选阿托伐他汀钙；合并糖尿病时，建议优先选择兼有降尿酸作用的降糖药物，次选不升高血尿酸的药物。
高尿酸血症与痛风常合并高血压、脂代谢紊乱和糖尿病等，这些疾病相互影响、互为因果。因此，坚持"综合治疗"的原则，选择兼有降尿酸作用的药物、避免升尿酸药物。
高尿酸血症与痛风患者中47.2%～77.7%合并高血压。迄今仅发现氯沙坦和钙通道阻滞剂(二氢吡啶类钙通道阻滞剂如氨氯地平，长效钙通道阻滞剂如西尼地平)在降压的同时，兼有降尿酸作用，并可降低痛风发作风险。排钾利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和非氯沙坦血管紧张素II受体阻滞剂均明显增加痛风发生风险。因此建议降压药物首选氯沙坦和钙通道阻滞剂，不推荐噻嗪类和袢利尿剂等排钾利尿剂单独用于降压治疗。
高尿酸血症与痛风患者中67%合并脂代谢紊乱。非诺贝特通过抑制URAT1，抑制肾近端小管尿酸重吸收，促进肾脏尿酸排泄。阿托伐他汀钙通过促进肾脏尿酸排泄降低血尿酸水平。因此推荐合并高三酰甘油血症时，调脂药物建议首选非诺贝特。合并高胆固醇血症患者，调脂药物建议首选阿托伐他汀钙。
高尿酸血症与痛风患者中12.2%～26.9%合并糖尿病。目前已明确具有降尿酸作用的降糖药物主要有α-糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂和二甲双胍等。胰升糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂利拉鲁肽和艾塞那肽均不影响血尿酸水平，但艾塞那肽可增加24 h尿酸排泄量和排泄分数，并改善尿pH。胰岛素通过激活URAT1，促进肾近端小管尿酸重吸收。痛风合并糖尿病患者，胰岛素治疗后血尿酸水平平均升高75 μmol/L，因此建议合并糖尿病时，降糖药物优先选择兼有降尿酸作用的药物，次选对血尿酸水平无不良影响的药物。


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