作者：刘永珍北京市海淀医院

个具有临床相关改进的预测模型共包含 501 个蛋白质靶标，其中 147 个针对两种或两种以上，大多数（~89%）针对两种或两种以上的临床专科范围进行选择。平均而言，与高度特异性的蛋白质相比，这些蛋白质对单个疾病的预测贡献相对较低，并且我们进一步观察到没有特定生物途径的富集。在可预测十多种疾病的五种蛋白质中，年龄是其中四种的主要相关因素，吸烟状况是 CXCL17 的主要相关因素，但这些蛋白质征显著提高了 C 指数，而选择该蛋白质作为预测因子的疾病专科数量。带有虚线的框提供了在仍然比这些传统的风险因素在预测方面提供了改善在 67 种疾病中，与临床模型相比，蛋白质特四个或更多临床专科中选择的蛋白质的放大图版本。b 、在选择每种蛋白质作为预测因子的疾病中（在 67 种改进的疾病中），每种蛋白质的平均模型权重（归一化为顶部预测因子）。c 、疾病特异性蛋白质显示为仅针对一种疾病选择的蛋白质，其归一化权重 >0.6。平台：Olink Explore 1536 面板或 Olink Explore Expansion 面板中包含的蛋白质。我们仅鉴定出对一种疾病具有强烈预测性的蛋白质。与其他疾病相比，这些蛋白质的特征选择评分平均低 86%。这些蛋白质包括 TNF 受体超家族成员 17（TNFRSF17 或 B 细胞成熟抗原）——MM 的特异性预测因子——和 TNFRSF13B——意义不明的单克隆丙种球蛋白病 (MGUS) 的强烈预测因子，MGUS 是 MM 发展前的疾病（每年每 100 例 MGUS 病例中约有 1 例发展为 MM ）。在这里，我们提供证据表明，这些受体的血浆水平升高（补充表19) 可以强烈预测这些血癌的未来发病率。先前的研究已经表明血浆 TNFRSF17 与从 MGUS 到 MM 的进展之间存在关联。在这里，我们确定了五种蛋白质蛋白质特征的附加值，与单独的临床风险因素 + TNFRSF17 相比，其鉴别力提高了 7%。对于 UKB 中可提供多基因风险评分 (PGS) 的 23 种疾病，我们发现 PGS 仅对 7 种疾病的预测比临床模型（不含血液检测）显著提高，但与蛋白质对这 7 种疾病的预测相比（中位数 delta C 指数 = 0.08，范围 = 0.02–0.30），临床上可忽略不计的改善（中位数 delta C 指数 = 0.03，范围 = 0.01–0.14）。除乳腺癌外，蛋白质在所有这些疾病中的表现均优于 PGS。我们观察到，在所有条件下，对于广泛的 FPR（5–40%；），筛选指标始终表现优异。在 20% FPR 下，蛋白质组学预测可识别出患肺纤维化（包括 CA4、CEACAM6、GDF15、SFTPD 和 WFDC2；DR = 80%）和扩张型心肌病（包括 HRC、TNNI3、TPBGL、NPPB 和 NTproBNP；DR = 75%）风险较高的个体。在较低的 FPR（5%）下，蛋白质组学预测可识别出罹患 MM（FCRLB、QPCT、SLAMF7、TNFRSF17 和 TNFSF13B；DR = 50%）、非霍奇金淋巴瘤（BCL2、CXCL13、IL10、PDCD1 和 SCG3；DR = 55%）和运动神经元疾病（包括 CST5、EGFLAM、NEFL、PODXL2 和 TMED10；DR = 29%）风险较高的个体在敏感性分析中，我们发现，与首次发布的 1,463 种蛋白质相比，在 Olink 的探索扩展面板中添加一组更大的蛋白质。但是，通过添加特定的预测生物标志物，例如维生素 B12 缺乏性贫血的 TCN1（维生素 B12 结合蛋白）、前列腺癌的 KLK3（前列腺特异性抗原）或血栓形成倾向的 F10（将凝血酶原转化为凝血酶的凝血因子）和 PROS1（抗凝蛋白）。以 10 年发病率训练的基于蛋白质的模型在将随访时间限制为 5 年时表现同样出色（Pearson r  = 0.96；，尽管临床模型在长达 5 年的随访时间内似乎系统性地具有较低的性能指数（Pearson r  = 0.88；我们展示了稀疏蛋白质特征在常见疾病和罕见疾病发病预测方面的潜力。通过将约 3,000 种广泛捕获血浆蛋白与电子健康记录 (EHR) 相结合，我们发现，对于所研究的 218 种疾病中的 52 种，添加蛋白质是最佳的单一预测模型，不仅优于常用的患者特征，而且优于临床使用的大量血液检测和 PGS（如有）。对于许多疾病，广泛捕获蛋白质组学技术为解决诊断延迟提供了新的可能性，提供了第一个基于血液的生物标志物，并提供了与当前实践相比更好的预测模型的第一个证据（补充表21））我们的研究结果强调了血浆蛋白质组学特征可能为治疗性临床试验的必要性和设计提供信息。我们研究的疾病范围广泛，因此我们能够发现具有最强筛选指标的疾病蛋白质组学特征。我们报告的蛋白质组学特征的筛选指标与目前用于诊断测试（针对其他疾病）的血液测试相当，甚至超过了这些指标。之前对少数疾病的研究调查了预测7、11、12、13或预后20循环蛋白质组的潜力。我们发现，对于近三分之二（61%）的优秀蛋白质模型，阳性检测结果（即预测风险高于风险截止值）意味着患病风险比阴性检测结果高出四倍。