作者：靳培浩 北京积水潭医院

自1980年以来，全球肥胖症发病率翻了一番，目前影响4.75亿至6亿人，这取决于估计中使用的BMI临界值。在类似的时间段内，OA发病率也显著增加，这使得有充分证据支持肥胖是OA发病率和进展的可调整风险因素这一概念。肥胖和骨性关节炎在65岁以上的患者中发病率最高，这在世界人口中占越来越大的比例。由于肥胖和骨性关节炎都会降低运动能力并增加心血管风险，减肥和运动被认为是治疗患有OA的肥胖患者的关键组成部分。因此，了解肥胖和骨关节炎的共同介质显然与为肥胖相关骨关节炎提供现实和可持续的治疗方案相关。
膳食脂肪摄入量的增加是肥胖和骨性关节炎之间联系的最重要因素之一。膳食脂肪是肥胖的关键因素，可能有助于揭示肥胖与OA之间的复杂关系。在肥胖相关的OA中，SFA是相关的，因为它们是主要的膳食脂肪酸。我们的研究强烈表明，在同一时间框架内，SFA在代谢综合征和膝关节典型OA样病变中产生平行变化，同时在分离的牛和人软骨细胞中增加软骨细胞死亡和基质分解。总的来说，变化随着SFA链长度的增加而增加，在LA治疗后变化最小，SA治疗后变化显著。这些变化可能会因牛油中存在的反式脂肪酸而进一步加剧，但这一建议需要通过使用纯反式脂肪酸类进行处理进行进一步测试。肥胖与OA样改变和血浆瘦素浓度之间的相关性表明了一种可能的机制，但巨噬细胞释放的其他激素和细胞因子也可能参与其中，如下所述。这与棕榈酸或硬脂酸诱导的软骨细胞凋亡增加的报道一致。此外，先前的研究报告称，富含SFA的高脂肪饮食增加了OA的严重程度。
本研究中观察到的软骨变化是OA诱导的软骨损伤的特征，PA和SA增加，导致蛋白多糖含量显著减少，MMP和COL蛋白表达增加，从而将基质内稳态平衡转移到分解代谢。基质金属蛋白酶能够降解细胞外基质的所有成分，其活性增强与软骨退化密切相关。众所周知，肥大会触发软骨细胞的凋亡。脂肪酸的类型显然起了作用，因为LA没有引起这些变化。PA和SA的蛋白多糖含量降低，sGAG释放增加，这证实了它们对软骨外植体和再分化软骨细胞颗粒的破坏性。我们进一步研究了SFA和炎症细胞因子（如IL-1β）对软骨细胞的影响。与IL-1β联合治疗可降低人和牛软骨中的蛋白聚糖含量，促进sGAG的释放。PA和SA处理的软骨外植体中MMP、ADAMTS 的基因表达增加与sGAG释放增加相关。这些结果共同表明，PA和SA以及IL-1β联合治疗对人和牛软骨的分解代谢作用可能由软骨降解酶的表达增加介导，软骨降解酶随后触发软骨细胞中类似OA的变化。此外，空骨陷窝的数量是骨细胞死亡的一个明确指标。在我们最近的研究中，OA患者骨细胞的功能特性发生了变化，这表明这些细胞在软骨下骨硬化中的潜在作用。我们的结果证实了H中空骨陷落的增加，HPA和HSA饮食大鼠提示骨重塑增加和矿物质代谢不受调节。
肥胖与OA之间的相关性已得到证实，这表明肥胖中代谢诱导的炎症在OA27中起着重要作用。喂食这种肥胖饮食的大鼠的炎症过程最可能是SFA，因为SFA（如PA）激活巨噬细胞，从而增加全身炎症细胞的浸润。因此，肥胖本身不会导致OA，反之亦然，但循环SFA增加可能会导致全身炎症细胞浸润，从而导致两种疾病状态的平行发展。虽然SFA可能引发炎症，但有充分证据表明，脂肪垫内炎症细胞产生的脂肪因子也会产生主要生理反应，因此可能会增加OA的炎症反应。关键的细胞因子可能包括瘦素和脂联素，可能与最近发现的脂蛋白因子（如抵抗素和内脂素）有关，肥胖和OA。这些细胞因子参与肥胖诱导的OA的发展，可能是腹部肥胖减轻后病情好转的基础，从而减少细胞因子的产生，如瘦肉质量/脂肪质量比的改善，导致行动能力和体力活动增加，OA诱导的疼痛减轻，例如膝盖疼痛。肥胖相关OA的局部炎症反应可能会随着2型糖尿病胰岛素抵抗的发展而增加。2型糖尿病是OA严重程度的强烈预测因素，与体重指数和年龄无关，这表明胰岛素参与2型糖尿病为胰岛素抵抗状态。胰岛素降低了永生化人类软骨细胞和人类软骨外植体中的自噬，提供了一种机制，在胰岛素抵抗状态下软骨可能受损。在喂食LA的大鼠中，血浆胰岛素浓度降低与OA样变化降低之间的相关性，在我们的研究中，喂食PA和SA的大鼠的OA样改变增加，有力地支持了胰岛素在与葡萄糖不耐受和肥胖相关的OA中的作用。氧化应激作为氧自由基生物活性增加的一种，也是肥胖和OA损伤的关键引发因素。衰老与氧化应激增加相关，肥胖和OA发病率也增加，表明氧化应激是一种可能的致病联系。此外，功能性食品，如ω-3多不饱和脂肪酸，可以作为一种重要的治疗机制改善氧化状态。
本研究的局限性包括我们没有测量滑膜的形态学变化或滑液细胞因子浓度的变化。这两个额外的参数可能有助于了解SFA饮食中炎症引起的局部变化，从而提高对肥胖引起的OA的理解。
总之，这项研究提供了证据，证明SFA可以在代谢综合征和OA中产生类似的变化。这些变化与瘦素和胰岛素的血浆浓度相关，两者都与肥胖、2型糖尿病和OA有关。我们的数据表明，用棕榈油衍生的PA或动物脂肪衍生的SA替代含有椰子衍生LA的传统饮食，有可能恶化代谢综合征和OA的发展。此外，有必要进行人体临床试验，以确定在饮食中用LA替代PA和SA是否会减轻或逆转OA和代谢综合征的发展，尤其是肥胖和高血压。