慢性乙型肝炎(以下简称“慢乙肝”)的治疗史,是一部人类不断挑战病毒、追求更高治疗目标的奋斗史。在中国这个拥有约7500万HBV感染者的乙肝大国,治疗策略正经历着从“控制病情”向“追求临床治愈”的深刻变革。面对复杂的用药选择,梳理治疗药物的演变逻辑与未来方向,对于理解当前的诊疗格局至关重要。

数据来源:《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》、《消除乙型肝炎进展》、《Natural History and Hepatocellular Carcinoma Risk in Untreated Chronic Hepatitis B Patients With Indeterminate Phase》、《Distribution and clinical characteristics of patients with chronical hepatitis B virus infection in the grey zone》等。

(注:图中慢性乙肝感染人群的分布数据系结合上述多个文献数据汇总得出,由于不同数据统计口径和方法存在差异,可能与实际情况存在一定差异。)

一、治疗目标的升维:为何“临床治愈”成为行业新共识?

长期以来,慢乙肝治疗的核心目标集中在“长期抑制病毒复制”,临床上采用的主要治疗方案是核苷(酸)类似物(NAs)。该类药物能通过抑制乙肝病毒的DNA聚合酶,阻断病毒逆转录和DNA复制过程,降低血液中的病毒载量。虽然这种策略能有效延缓疾病进展,但在行业内看来,其局限性也日益凸显。

数据显示,核苷(酸)类似物单药治疗存在三大挑战:

1. HBsAg清除能力有限,单药治疗清除率不足1%【1】,绝大多数患者无法通过单药达到临床治愈标准;

2. 停药后复发风险高,需长期甚至终身服药;

3. 即便长期规范治疗,远期肝癌风险仍持续存在。

尤其是HBsAg清除率不足1%【1】,意味着绝大多数患者仍需终身服药。

随着医学研究的深入,“功能性治愈”或称“临床治愈”已成为国内外指南推荐的理想治疗目标。根据《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》,临床治愈指的是:停止治疗后HBsAg持续阴性,伴或不伴抗-HBs出现,HBVDNA低于最低检测下限,肝脏生物化学指标正常。获得临床治愈的患者,其肝硬化、肝癌的发生风险显著降低。因此,治疗药物的推荐逻辑,正从单纯的“维持现状”向“争取治愈”转变。

二、现有治疗药物的格局与机制差异

目前临床上用于慢乙肝抗病毒治疗的主要药物分为两大类:核苷(酸)类似物(NAs)和聚乙二醇干扰素α(PegIFNα)【1】。从机制上看,两者各有侧重,构成了当前治疗的双支柱。

核苷(酸)类似物(NAs)凭借口服便利、耐受性良好的优势,已成为长期治疗的基础用药。然而,其存在的局限性无法满足临床治愈的要求,为实现从“维持现状”转变成“临床治愈”的目标,则需依赖另一支柱——聚乙二醇干扰素α。

聚乙二醇干扰素α拥有独特的双重机制优势。在这一领域,国产原研药物派格宾(聚乙二醇干扰素α-2b注射液)表现突出。

从病毒层面,它可通过直接抗病毒作用,抑制乙肝病毒生命周期的全过程,降低HBV DNA、HBeAg、HBsAg及HBV RNA水平,并减少cccDNA(共价闭合环状DNA)含量,从源头抑制病毒复制【2】。

从免疫层面,它能够安全且持久地激活机体先天免疫,改善乙肝病毒特异性T细胞功能衰竭状态,增强机体对受感染肝细胞的识别与应答能力,进而维持对乙肝病毒感染的长期免疫控制【2】。

临床研究证实,派格宾通过“高效抑制病毒复制+安全持久激活免疫”的双重机制,不仅有助于降低病毒载量,还能帮助患者重建对乙肝病毒的免疫控制,为实现停药后的持久临床治愈提供了可能。这使其成为当前慢乙肝临床治愈的重要基石药物。

三、临床治愈的循证依据与药物推荐

在药物推荐的临床决策中,循证医学证据是核心依据。近年来,以派格宾为代表的聚乙二醇干扰素α-2b治疗方案在临床治愈率上取得了突破性进展。

2025年10月,派格宾联合核苷(酸)类药物用于“成人慢性乙型肝炎患者HBsAg持续清除”的新适应症正式获批,标志着其成为全球首个以临床治愈为治疗终点的获批药物。这一里程碑式的获批,基于其确证性的III期临床研究结果:对于HBsAg水平较低(<1500 IU/mL)的核苷经治患者,采用派格宾联合替诺福韦(TDF)治疗,临床治愈率达到了31.4%【3】。这是目前该人群领域内唯一临床治愈率超过30%的确证性研究数据。

更值得关注的是其持久性。研究数据显示,获得临床治愈的患者在104周的延长随访中,约90%【4】能够维持持久治愈状态。这种“有限疗程、持久获益”的治疗模式,彻底改变了慢乙肝患者“药不能停”的传统困境。

此外,研究表明,派格宾在大幅降低患者远期肝癌风险方面具备独特价值,接受以PegIFNα-2b为代表的干扰素治疗的慢乙肝患者,能够更显著地改善肝脏的组织学病变,可降低约90%肝癌⻛险,5年肝癌累积发生率低至1%【5】。这为临床医生在制定抗病毒方案时,提供了一个兼具“治愈可能”与“防癌价值”的优选路径。

四、治疗策略的进阶:联合治疗与全人群布局

由于乙肝病毒独特的复制模式和cccDNA难以彻底清除的特性,行业普遍认为,单一机制的药物难以满足所有患者的治愈需求。未来的治疗趋势是“多品种组合的优化治疗方案”。

一方面,现有的“珠峰工程”等大型真实世界研究证实,通过基于派格宾的“三优人群”(优选、优势、优培)阶梯式转化策略,能够有效扩大临床治愈的受益人群。目前,全国已有超1500家“乙肝临床治愈门诊”,为患者提供精准的诊疗服务。

另一方面,新的研发管线正在加速跟进。特宝生物在慢乙肝临床治愈的关键路径上实现了全覆盖布局,提出了“三驾马车”协同作战的战略构想:

• 高效抑制病毒复制:如衣壳抑制剂(CAMs)ALG-000184,旨在筑牢病毒抑制根基。

• 快速降低表面抗原:如反义寡核苷酸(ASO)药物ACT201,承担快速清除病毒负荷的任务。 

• 安全持久激活免疫:以派格宾为代表的长效干扰素,负责重塑宿主免疫监视。

特宝生物在慢乙肝临床治愈3条关键路径的管线布局

早期联合干扰素治疗有助于建立有效免疫应答,显著降低停药后的复阳率。这进一步印证了聚乙二醇干扰素α-2b在乙肝治愈版图中不可替代的基石地位。

综上所述,慢乙肝的治疗药物推荐已进入一个精准化、目标化的新时代。对于符合条件的患者,推荐采用包含聚乙二醇干扰素α-2b(派格宾)的联合治疗方案,已成为实现临床治愈、阻断疾病向肝硬化肝癌发展的优选策略。随着更多创新药物与组合方案的探索,我们有理由相信,乙肝临床治愈的大门正在向更广泛的患者群体敞开。

参考资料:

1. Peng Y, Ma M, Liu T, He W, Lin S, Zhong W, Min X. Predictors of HBsAg seroclearance in HBeAgnegative chronic hepatitis B patients treated with nucleotide analogs plus polyethylene glycol interferon. Front Med (Lausanne). 2025 Jan 8;11:1510230.

2. Zhang J, Lou T, Zhu M, Wang C, Gong K, Wu Y. Virus-host interaction mechanisms in interferon therapy for hepatitis B virus infection: recent advances. Front Immunol. 2025 Jun 27;16:1603544.

3. Wang GQ, Hou FQ, Xie Q, et al. Peginterferon alpha-2b combined with TDF promotes durable HBsAg loss in patients with chronic hepatitis B: a multicenter, randomized controlled, phase 3 clinical trial[J]. Hepatology, 2024, 80: S195-S197.

4. Hou FQ, Shang J, Xie Q, et al. Sustained functional cure in chronic hepatitis B patients treated with peginterferon alpha-2b combined with TDF: Update results of 104 weeks extended followup after a phase 3 trial[J]. Hepatology, 2025: S418-419.

5. Liang KH, Hsu CW, Chang ML, Chen YC, Lai MW, Yeh CT. Peginterferon Is Superior to Nucleos(t)ide Analogues for Prevention of Hepatocellular Carcinoma in Chronic Hepatitis B. J Infect Dis. 2016;213(6):966-974.