作者：仲崇星 北京丰台医院(桥南部)

评估在HER2阳性的晚期乳腺癌患者中联合应用帕波昔布与曲妥珠单抗并进行内分泌治疗或不进行内分泌治疗的疗效

PATRICIA是一项前瞻性、开放性、多中心II期试验。患者已经接受了2-4次基于抗HER2的治疗方案。治疗包括每日200 mg帕波昔布，持续2周，停药1周，并加用曲妥珠单抗。该研究基于Simon两阶段设计，包括三个队列:雌激素受体(ER)阴性(队列A)、ER阳性(队列B1)和ER阳性来曲唑(队列B2)。ER阳性患者被随机分配到B1组或B2组。主要终点是6个月时的无进展生存率(PFS6)。次要目标包括PAM50内在亚型的安全性和评估

招募了71名患者(n=群组A中15个，群组B中每个群组28个)。队列A、B1和B2的PFS6率分别为33.3% (5/15)、42.8% (12/28)和46.4% (13/28)。关于安全性，1-2级和3-4级毒性分别发生在97.7%和84.4%的患者中。最常见的3-4级毒性为中性粒细胞减少症(66.4%)和血小板减少症(11.3%)。关于PAM50，对59个(83.1%)肿瘤进行了分析。与非管腔疾病相比，PAM50定义的管腔疾病与较长的PFS独立相关(中位PFS为10.6比4.2个月；调整后的危险比= 0.40；P= 0.003).

Palbociclib联合曲妥珠单抗治疗PAM50 Luminal或B亚型的ER阳性/HER2阳性晚期乳腺癌是安全的，并显示出有希望的生存结果。招募过早停止，在该人群中开始了一个新的随机队列

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可提高雌激素受体(ER)阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者的总生存率。然而，他们的价值在她2+疾病不太为人所知。在此，我们报告了SOLTI-1303 PATRICIA临床试验的结果，该试验评估了帕博昔利联合曲妥珠单抗在重度预处理HER2中有无内分泌治疗+晚期乳腺癌。该试验证明了ER令人鼓舞的疗效+/HER2+可耐受不良事件的乳腺癌。此外，PAM50分析的luminal亚型被发现是一种有前途的生物标记物，用于选择除er状态外的患者进行palbociclib治疗。基于这些发现，我们停止了招募，目前正在招募一个新的随机队列，以证明与急诊室医生选择的治疗相比，帕博昔利、曲妥珠单抗和内分泌治疗的优越性+/HER2+具有PAM50 Luminal或B轮廓的晚期乳腺癌。

曲妥珠单抗、培妥珠单抗和T-DM1的应用显著改善了晚期HER2的生存结果+乳腺癌.然而，转移性HER2+乳腺癌仍然是威胁生命的疾病.因此，非常需要新的治疗策略和分子生物标志物来更好地选择患者。

最近引入的细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂(CDK4/6i)与内分泌治疗相结合，对晚期激素受体(HR)的治疗前景产生了重大影响+/HER2−疾病.这些药物具有良好的耐受性，口服给药，并显示出总体存活率的增加.然而，迄今为止，这些药物在HER2中的作用+疾病不太清楚.

临床前数据表明CDK4/6i在HER2中是活跃的+细胞系.此外，细胞周期蛋白D1表达介导对HER2靶向治疗的抗性并且这种机制通过CDK4/6i.在可诱导的HER2驱动的乳腺癌的转基因小鼠模型中，抗HER2治疗和CDK4/6抑制的组合比任何一种药物单独使用都更有效，并且可以使耐药HER2再敏感化+乳腺癌对抗HER2疗法.因此，在HER2阳性乳腺癌患者中评估CDK4/6i的活性是很有道理的。

SOLTI-1303 PATRICIA研究(NCT02448420)的主要目的是评估帕波昔利联合曲妥珠单抗对绝经后HER2预处理患者的疗效和安全性+转移性乳腺癌。队列A包括雌激素受体(ER)阴性疾病患者。B1和B2队列包括ER患者+分别不用(B1)或用(B2)来曲唑治疗疾病。我们还进行了基因表达谱分析，以确定那些从新组合中获益最大的患者。

这项研究有几个局限性。首先，这是一项单组、开放性研究，腔型和非腔型亚型之间的PFS差异可能是由于固有的预后。然而，考虑到观察到的PFS差异，如果在非腔内肿瘤中存在帕波昔布的益处，从绝对角度来看，这可能是相当小的。第二，在完成目标应计之前终止登记限制了最终结论。第三，palbociclib的给药方案不标准，与目前推荐的给药方案相比，这可能导致更高的血液学毒性率。出于这个原因，我们重新定义了当前群组C的125 mg剂量给药方案。第四，基因组相关分析没有包括研究的所有样本(16.9%的样本不可评估)。此外，54%的分析样本来自原发性肿瘤，而不是转移性样本，并且仅在患者被纳入PATRICIA试验之前收集了4个样本。尽管我们无法预测有多少样本会发生亚型转移，以及如果仅在基线样本上进行分析会有什么发现，但现实情况是，在临床实践中并不总是可以获得转移性组织，并且目前还不知道如果对转移性肿瘤进行分析，预后和/或预测相关性是否会得到改善。最后，在基因表达分析中评估了少量基因。因此，我们在获得新的基因信号和识别与治疗反应相关的新的生物学过程的能力方面受到限制。

总之，SOLTI-1303 PATRICIA是第一个预期显示palbociclib加曲妥珠单抗抗HER2治疗HER2阳性晚期乳腺癌益处的试验。在这些发现的基础上，一个新的232名患者的队列正在被招募以测试在HER2+/呃+以及PAM50 luminal disease、palbociclib、曲妥珠单抗，内分泌治疗优于医师选择的治疗。