视网膜是大脑的解剖学延伸，与大脑的视觉皮层形成生理联系。虽然视网膜结构提供了一个独特的机会来评估大脑疾病，他们与大脑结构和功能的关系并没有得到很好的理解。在这项研究中，我们使用视网膜和脑成像内表型对眼脑连接进行了系统的跨器官遗传结构分析。我们从多模态磁共振成像(MRI)中确定了视网膜成像生物标志物与大脑结构和功能测量之间的新的表型和遗传联系，其中许多联系涉及初级视觉皮层和视觉通路。视网膜成像生物标志物在65个基因组区域中与大脑疾病和复杂特征共享遗传影响，其中18个显示与大脑MRI特征的遗传重叠。孟德尔随机化表明视网膜结构与神经和神经精神疾病(如阿尔茨海默病)之间存在双向遗传因果联系。总的来说，我们的发现揭示了眼脑联系的遗传基础，表明视网膜图像有助于揭示大脑疾病和颅内结构和功能疾病相关变化的遗传风险因素。
视网膜是中枢神经系统的重要组成部分，可以通过视网膜成像非侵入性地可视化，在视觉通路中起着关键作用。它通过视神经、丘脑和视辐射与视觉皮层形成突触连接。视网膜和大脑在细胞类型、脉管系统和免疫反应方面具有解剖学、生理学和胚胎学上的相似性。在怀孕的第三周，眼睛由前脑发育而来，视网膜则由间脑发育而来，间脑后来成为丘脑。这种发展联系将视网膜与特定的大脑区域联系起来。因此，视网膜成为了解大脑结构/功能和各种疾病的独特窗口，如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、中风、大脑小血管疾病、精神分裂症、认知衰退和许多其他疾病。例如，视网膜神经变性与阿尔茨海默病的淀粉样β (Aβ)负荷密切相关，并作为一种易于识别的生物标记物被广泛研究，用于识别阿尔茨海默病病高危人群或临床前阿尔茨海默病患者。此外，帕金森病经常报告视网膜异常，动物模型显示了类似的帕金森病病理和帕金森氏病眼神经变性的分子机制。尽管存在这些联系，但除了原发性开角型青光眼和阿尔茨海默病等少数疾病对之外，关于眼脑关系背后的共享遗传效应和两个器官之间的平行病理变化的知识有限。
视网膜和大脑图像为眼睛和大脑疾病提供了明确的临床内表型。广泛使用的视网膜成像方式包括彩色眼底照相和光学相干断层扫描(OCT)。视网膜图像是筛查年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变和其他视网膜病变的金标准。这些图像提供了眼睛后部的彩色视图，包括视网膜、视神经乳头和视网膜血管。视网膜光学相干断层成像提供了视网膜的高分辨率横断面视图。在神经系统疾病中，光学相干断层成像有助于评估由于神经元和视网膜神经胶质细胞改变引起的视网膜层厚度和结构变化。此外，磁共振成像(MRI)可捕捉大脑结构和功能，从而为神经和神经精神疾病带来各种临床应用。最近的大规模全基因组关联研究(GWAS)证明了视网膜成像生物标记的遗传性，以及在众多基因组区域中鉴定的常见遗传变异的遗传影响。正如预期的那样，在视网膜成像特征和眼部疾病之间发现了遗传重叠，如视神经乳头杯和青光眼，在大脑MRI特征和大脑疾病之间也发现了遗传重叠，如视觉网络的功能连接和阿尔茨海默病。然而，很少有研究使用影像遗传学从视网膜的角度来检查大脑健康。对视网膜和大脑成像特征进行全面的跨器官分析可能会为识别大脑疾病的视网膜成像生物标志物和揭示眼脑联系的遗传基础提供机会。
我们通过分析来自英国生物银行(UKB)研究的多模态视网膜和大脑成像特征，探索了眼睛和大脑之间的遗传关系。我们研究的大部分队列由健康受试者组成，眼部或脑部疾病的总体患病率较低(补充说明)。我们总共检查了156项视网膜成像特征，其中46项来自OCT图像，110项来自眼底照片。OCT衍生的测量，包括跨层(如视网膜神经纤维层[RNFL]，内核层[INL]，神经节细胞和内丛状层[GCIPL])的视网膜厚度和垂直杯盘比，已经在UKB数据库中可用。对于眼底图像，我们使用了11种不同的预训练迁移学习模型，这些模型是根据ImageNet46构建的。我们考虑了每个深度迁移学习模型中的前10个主成分(PC)，在最终层中平均占70.71%的方差(range = [50.58%，95.84%])，得到110个眼底图像特征(11 × 10)。这些基于深度学习的图像嵌入和低维表示包含在标准眼睛测量中找不到的眼睛特定生物信息。我们对这156个视网膜成像特征进行了GWAS，并评估了它们与458个主要脑MRI成像特征的遗传相关性:(1) 101个局部脑体积36和63个结构性MRI的皮质厚度特征；(2)来自扩散MRI38的110个扩散张量成像(DTI)参数；以及(3)来自静息状态和基于任务的功能性MRI (fMRI)40的92个功能连接和活动(或幅度)特征。