作者：陈会 北京市朝阳区六里屯社区卫生服务中心(北京城建老年病医院)

遗传变量间接影响药物反应许多遗传变量通过调节蛋白质的功能来影响药物反应，这些蛋白质不是直接的药物靶点、药物代谢酶或药物转运体，但会影响药物反应的生物学环境。

一些酶和蛋白质在维生素K依赖的凝血中很重要，包括GGCX，催化维生素K依赖的凝血因子的-羧化；钙蛋白的伴侣蛋白；抗凝蛋白C、S和Z；以及参与华法林运输的蛋白，如Pgp和载脂蛋白（apo)编码这些蛋白的基因的多态性已被提出通过影响患者的出血倾向，在华法林抗凝治疗的变异性中发挥作用。然而，目前支持这一观点的证据还有限。编码蛋白C的PROC基因具有多态性，其遗传变异可能导致华法林剂量变异的约4%。CALU多态性与较高的华法林剂量需求相关，独立于其他已知的华法林剂量的遗传和非遗传预测因子。

编码人类载脂蛋白e的APOE基因与三个共同的等位基因APOE2，APOE3，和APOE4.具有多态性Apo-E在调节不同类型细胞间的胆固醇和磷脂转运中至关重要。Apo-E4与散发性和晚发性家族性阿尔茨海默病相关。APOE的遗传多态性可能对AD的药物反应具有预测价值。apo-E4等位基因有一个C112R突变。我们评估了apo-E4等位基因对拟胆碱药物反应性的影响，这些患者完成了一项为期30周的胆碱酯酶抑制剂他克林的双盲临床试验。根据AD评估量表，超过80%的apo-E4阴性的AD患者在30周后出现显著改善；60%的apo-E4携带者的评分较基线更差，强烈支持apo-E4在AD相关的胆碱能功能障碍中起着至关重要的作用，可能是AD患者对乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗反应不良的预后指标。APOE基因型与他克林治疗AD之间的相互作用似乎在女性中最强，这表明性别也有助于他克林效率的可变性。

特发性脑静脉血栓形成与遗传危险因素相关，如编码凝血酶原的基因G20210A突变和基因编码因子V的G1691A突变，以及非遗传危险因素，如女性口服避孕药的使用。在一项研究中中发现，与对照组相比，携带凝血酶原基因突变的患者发生脑静脉血栓形成的优势比约为10。对V因子基因的突变也得到了类似的结果。口服避孕药在脑静脉血栓形成的妇女中的使用比对照组更频繁，优势比为22。口服避孕药和同时有血栓原原突变的女性脑静脉血栓形成的优势比上升到149。因此，口服避孕药的使用与脑静脉血栓形成密切且独立相关；凝血酶原基因突变和口服避孕药的使用进一步增加了疾病的风险。

影响药物不良反应的遗传变量药物不良反应在许多情况下是高度可变的，因此是药物治疗和药物开发的一个主要限制因素从药物反应中下载，其罕见发生和要求多次暴露是药物安全性个体差异的最极端案例。到目前为止，许多与药物相关的安全问题仍未得到解决，很大程度上是因为缺乏对药物不良反应的机制理解，特别是那些具有特殊性质的反应。解决药物安全问题的关键是了解药物不良反应的机制，确定导致不良事件的一个基因或多个基因，并为筛选敏感个体开发可靠的生物标志物。几个例子，遗传变量影响个体变异的药物毒性和药物过敏被确定说明这种方法的效用，带来希望药物剂量或替代药物可以选择根据个体基因型和表型减少患者药物不良反应。

药物毒性药物毒性可由于药物抑制或激活治疗靶点，或由于药物与与药物治疗靶点不同的靶蛋白之间的相互作用。在前一种情况下，观察到“靶”毒性，如高剂量华法林引起的大出血；在后一种情况下，会发生“脱靶”毒性，如他汀引起的肌病。所有影响药物反应的遗传因素——药物靶点、药物代谢酶、药物转运体和间接影响药物作用的基因——都可以调节药物毒性并导致其个体变异。

药物性肝损伤是新药临床试验终止的最常见原因（33%），也是临床药物撤出市场的主要原因。有症状性肝药物不良反应的标准发生率为10万分之一。在美国，特殊红力导致13%的急性肝衰竭，75%的患者死亡或需要肝移植。大多数帝力菌的发病机制尚不清楚。少数药物对帝力易感性的遗传关联可用。氟氯西林被广泛用于葡萄球菌感染的治疗，但与一种特征性的胆汁淤积性肝炎有关，在药物开始后的第1至45天内，每10万名新使用者的发病率为8.5。