作者：孟晓梅北京市海淀医院

据我们所知，我们的研究首次对中风前和后几周内同一抑制性中间神经元群体中的感觉驱动反应进行纵向成像和表征。这种方法的强大之处在于，人们可以确定同一神经元内感觉反应的中风和时间依赖性变化。我们的成像显示 VIP 神经元的感觉反应是异质的。因此，我们根据 VIP 神经元在中风前的反应保真度（高、中和最低反应）将其分为三组，并随时间推移对每组进行跟踪。在假中风对照小鼠中，我们发现大约 45% 的神经元对触摸有反应，并且它们在整个试验中的反应保真度相对稳定。每周观察到一些反应差异，尽管根据之前对体感皮层兴奋性神经元的成像，这并不意外 .然而，在诱发中风后，我们发现感觉反应总体上显着减弱。这一发现与之前对中风后假定的锥体神经元群的急性和长期成像一致值得注意的是，这种感觉反应保真度和可预测性的破坏在高度活跃的 VIP 神经元子集中更为严重。发生这种情况的原因尚不清楚，但可能反映了这样一个事实：在中风之前，它们在感觉回路中参与最多或硬连线，因此最容易受到干扰。未来的研究对这些细胞进行体内成像并在中风后重建它们的传入输入，可能会有所启发。令人相当惊讶的是，中风后，最低限度或中等活性的细胞并没有足够数量变得更加活跃。事实上，桶状皮层的纵向成像研究表明，在幸存的胡须图可塑性期间，不活跃的神经元被招募。我们实验室和其他实验室之前的中风研究发现，中风后细观感觉和运动图可能会发生变化或移位，这意味着可能在细胞水平上重新映射功能。尽管温希普和墨菲令人信服地证明，中风后前肢选择性神经元可以对另一个肢体产生反应，但随着时间的推移，相同的神经元是否会对同一个肢体产生或多或少的反应尚不清楚。我们的工作清楚地表明，中风后，最低反应神经元至少有可能变得高度反应，也许是通过中风后抑制的一些揭露或异常的重新接线。然而，随着时间的推移，这种情况仅发生在 1 或 2 个神经元中，因此非常罕见。我们通常发现的是，中风后失去反应性的高度活跃的神经元与在 4 周恢复期内恢复反应性的细胞是相同的。这一发现与我们之前的丘脑皮质钙成像研究非常吻合以及 Portera-Calliau 实验室的一项新的优雅成像研究表明，兴奋层 2/3 神经元的中风相关可塑性涉及重新激活现有电路，而不是为不活动的电路分配新角色62。综合起来，这些发现表明中风恢复和中风后的地图可塑性可能是皮质下和皮质兴奋和去抑制回路恢复正常活动/反应模式的产物。为什么与中风相关的可塑性通常涉及相同的电路尚不清楚，但它可能反映了突触前输入的短暂损失，这些输入必须重新激活熟悉的突触后目标。事实上，最近的研究表明，当树突棘在缺血后缩回时，它们仍然附着在轴突上这可以为高度活跃的电路的暂时中断和重新激活提供结构解释。或者，它也可能反映中风后 1-2 周内消退的暂时性水肿和炎症。这些发现的一个明显含义是，至少保留其中一些高度活跃的回路绝对至关重要，然后可以通过治疗来恢复功能。通过随着时间的推移跟踪 VIP 神经元的功能亚群，我们还发现化学遗传学疗法可以恢复高度活跃的神经元的感觉反应，甚至在恢复 1 周后也是如此。这意味着在第 7 天成像之前连续 3 天的化学遗传学治疗足以恢复这些反应。 CNO 注射的刺激效果每天仅持续几个小时，因此在成像开始 24 小时后不太可能出现一些残留效果。化学遗传学刺激可能阻止了这些回路从第 4 天到第 7 天的延迟功能减弱，尽管这种可能性较小，因为最近的一项研究表明，感觉反应在中风后第5 天就已经减弱。相反，我们怀疑化学遗传学刺激非常迅速地促进这些被认为减弱的回路的功能重新激活。确切地说，这是如何实现的，也许是通过增强赫布/尖峰时间依赖性突触可塑性9，需要进一步研究。有趣的是，中间神经元亚群功能的增强先于前爪感觉运动能力的改善。事实上，受刺激的小鼠前爪能力的恢复增强直到中风后第 2 周才明显，而 VIP 回路在第 1周时功能上恢复“在线”。也许这个序列允许逐渐重新激活 VIP 神经元下游目标的兴奋性，例如兴奋性锥体神经元，这最终可能与感觉运动能力的恢复相关。激活中间神经元的子集（例如那些表达 VIP 或其中亚群的神经元）可能在中风相关的皮质可塑性和恢复中发挥重要作用的想法并非没有先例。先前选择性激活或消除体感皮层神经元的研究表明，感觉感知和学习所需的神经元（约 10-300 个神经元）非常少。 VIP 神经元在皮质层 2/3 中特别丰富，并接收来自丘脑的感觉信息这些神经元还与运动回路高度集成，它们可以相互调节活动水平。我们的研究和之前的研究表明，上调 VIP 中间神经元兴奋性可以增强体感、视觉和听觉皮层中感觉诱发的第 2/3 层群体反应，以及特定感觉特征的调整71。相反，干扰 VIP 神经元活动会损害视觉反应选择性、学习能力和眼优势可塑性。在中风的情况下，化学遗传学对 VIP 中间神经元兴奋性的慢性上调可能会增加弱感觉或运动前肢信号的增益，类似于视觉皮层中描述的信号。这些微弱信号的放大可能对功能恢复很重要，特别是在中风后的最初几周内，丘脑和皮质内的兴奋性受到最大程度的损害。有趣的是，化学遗传学疗法与高度活跃的神经元的感觉反应的更高可预测性（反应的每周变化性较低）相关。虽然我们不知道这种效应的功能意义，但可以想象的是，不可靠或不可预测的体感神经元激活可能最终会降低触觉感知，因此保留它们是恢复的关键。